Multidrug resistance challenges in bacterial infection of oncohematological patients
- Autores: Pedro Puerta Alcalde
- Directores de la Tesis: Alex Soriano (dir. tes.), Carolina García Vidal (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Isabel Ruiz Camps (presid.), Pedro Castro Rebollo (secret.), Murat Akova (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La tesis aquí presentada está formada por un compendio de diferentes artículos originales. Dichos artículos versan sobre los retos actuales en el manejo de los pacientes oncohematológicos y con neutropenia febril, en el actual contexto de cambios epidemiológicos y de creciente problemática asociada al incremento de la multiresistencia antibiótica.
Desde el inicio del tratamiento quimioterápico, se ha observado una asociación entre la leucopenia, la agranulocitosis, los agentes quimioterápicos y un aumento del riesgo de infecciones. Además, los pacientes oncohematológicos presentan una respuesta inflamatoria disminuida y la fiebre puede representar el único signo de infección. En este contexto, iniciar antibiótico de forma precoz es fundamental.
La bacteriemia es la infección más frecuente y severa en los pacientes oncohematológicos con tasas de incidencia entre el 10-38%, asociándose asimismo a una elevada morbimortalidad. Durante las últimas décadas ha habido cambios epidemiológicos en la etiología de la bacteriemia en pacientes oncohematológicos.
Durante los 1960s y 1970 predominaban las bacterias Gramnegativas, que durante los 1980s fueron sustituidas por infecciones por Grampositivos. Esta predominancia de infecciones por Grampositivos se mantuvo hasta la primera mitad de los 2000s. Desde entonces, se ha reportado un progresivo incremento de las infecciones por bacilos Gramnegativos (BGN) con algunas series reportando incluso una predominancia de los mismos.
De forma paralela, se está produciendo un incremento global de la resistencia antimicrobiana. Los pacientes con neutropenia febril y enfermedades oncohematológicas sufren hospitalizaciones prolongadas y recurrentes, así como pérdida de su flora intestinal secundaria a un elevado consumo de antibióticos. Estos factores predisponen a esta población a un elevado riesgo de colonización e infección por gérmenes multirresistentes. En este contexto, el tratamiento antimicrobiano empírico de estos pacientes se ha convertido en un gran reto para los médicos tratantes. De forma importante, el tratamiento inapropiado se ha asociado en algunos estudios a un aumento en la mortalidad.
Para superar las presentes dificultades relacionadas con el tratamiento antimicrobiano empírico, así como para impulsar estrategias de desescalada antibiótica con tal de no aumentar la selección de resistencias, se llevaron a cabo los diferentes estudios que conforman esta tesis.
Los principales objetivos de estos estudios fueron: i) Describir las características, la epidemiología y los cambios en la resistencia a la resistencia antibiótica en los pacientes receptores de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Evaluar el impacto de estos cambios epidemiológicos en las tasas de tratamiento antibiótico empírico inapropiado (TAEI) y mortalidad.
ii) Describir la incidencia y epidemiología de bacteriemia relacionada con el catéter (BRC) en pacientes oncohematológicos neutropénicos durante un período de estudio de 25 años. Evaluar las tasas de TAEI y mortalidad asociadas. Evaluar los factores de riesgo para presentar una BRC por BGN.
iii) Describir la epidemiología actual de las bacteriemias en pacientes con leucemia aguda y evaluar los factores de riesgo de mortalidad en estos pacientes. Evaluar los factores de riesgo en esta población para tener una bacteriemia por P. aeruginosa multiresistente (MR).
iv) Describir las tasas de TAEI en una gran cohorte de pacientes con neutropenia febril en la actual era eoidemiolóoica de resistencia oeneralizada a los antimicrobianos.Evaluar el impacto del TAEI sobre la mortalidad general de forma global y según el agente etiológico. v) Determinar si algunos factores podrían ser útiles para predecir el riesgo de P.
aeruginosa MR en pacientes neutropénicos. Evaluar estos factores en el momento del diagnóstico de la bacteriemia, así como en el momento de la identificación de P.
aeruginosa en los hemocultivos, para facilitar la toma de decisiones del médico con respecto a la cobertura antibiótica de amplio espectro.
vi) Identificar los factores de nesgo para las infecciones por BGN MR en pacientes hematológicos al inicio de la neutropenia febril a partir de datos obtenidos directamente de las historias clínicas informatizadas. Entrenar algoritmos de Machine Learning para predecir qué pacientes necesitarán una amplia cobertura de antibióticos para las infecciones causadas por BGN MR. Comparar las técnicas de Machine Learning con las técnicas estadísticas convencionales.
vii) Detallar el tiempo hasta la positividad de los hemocultivos (THP) en una gran cohorte de pacientes oncohematológicos con neutropenia febril. Evaluar la probabilidad de tener una bacteriemia por BGN-MR 24 horas después de la toma de los cultivos.
Detallar las características de los episodios de bacteriemia más allá de las primeras 24 horas. Comparar los diferentes episodios de bacteriemia según tuvieran una THP ;;:24h o no.
A continuación, se detallan las características más relevantes de los diferentes estudios: Cambios en la epidemiología de la bacteriemia en 25 años de programa de trasplante de progenitores hematopoyéticos: retos y dificultades actuales en el tratamiento antibiótico empírico con impacto en su desenlace.
En este estudio se analizaron las características de todos los episodios de bacteriemia en pacientes receptores de un TPH en nuestro hospital, en los últimos 25 años. La hipótesis inicial fue que se han producido importantes cambios en la epidemiología de la bacteriemia en receptores de TPH durante este período, y que estos cambios podrían comprometer la eficacia de las estrategias antibióticas actuales.
Durante el periodo estudiado, se certificó un descenso significativo y constante en las bacteriemias causadas por cocos grampositivos (CGP) y un aumento en los episodios causados por bacilos gramnegativos (BGN). Entre los CGP, la incidencia de estafilococos coagulasa negativos (ECN) descendió, mientras que la incidencia de E.
faecium aumentó. Entre los BGN, las tasas de E. coli, P. aeruginosa y K. pneumoniae aumentaron durante el periodo de estudio, si bien el número absoluto permaneció relativamente estable. Las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y la P. aeruginosa multirresistente (MR) emergieron en 2008 y su prevalencia aumentó con el tiempo. El tratamiento empírico incorrecto para P.
aeruginosa fue habitual y aumentó con el tiempo. Las tasas de mortalidad a los 30 días, así como de mortalidad relacionada, aumentaron durante el periodo de estudio en los pacientes con bacteriemia por P. aeruginosa.
En vista de estos resultados, una vigilancia ep1dem1ológica exhaustiva en pacientes receptores de TPH con bacteriemia es fundamental, para identificar cambios epidemiológicos que tienen un impacto en la adecuación del tratamiento antibiótico empírico. En nuestro estudio, el aumento de las tasas de tratamiento antibiótico empírico incorrecto (TAEI) en P. aeruginosa se asoció a un aumento de la mortalidad. Por este motivo, es esencial identificar aquellos pacientes en riesgo de presentar infección por P. aeruginosa MR y/o que pudieran beneficiarse de nuevos métodos microbiológicos para la identificación rápida de la resistencia a los antibióticos en cultivos positivos. Esto podría reducir al mínimo el TAEI y limitar el aumento de la mortalidad.
2. Cambios en la epidemiología de la bacteriemia relacionada con el catéter en pacientes neutropénicos oncohematológicos.
En este estudio se describen los cambios en la incidencia y la etiología de la BRC en los pacientes neutropénicos oncohematológ1cos en los últimos 25 años. Asimismo, se evaluaron las tasas de TAEI y mortalidad, así como los factores de riesgo de tener una BRC causada por BGN.
Durante el período estudiado, se observó un descenso global de la proporción de BRC, así como un cambio epidemiológico con aumento de las infecciones causadas por BGN. Además, el número absoluto de infecciones causadas por BGN MR aumentó con el tiempo y casi un tercio de los pacientes recibió TAEI. Las tasas de mortalidad fueron elevadas y además aumentaron con el tiempo. Los factores de riesgo independientes para tener una BRC causada por BGN fueron la edad, la duración del catéter, el tratamiento previo con penicilinas y el tratamiento con glicopéptidos en el momento de la bacteriemia.
Estos resultados se han de tener en consideración ante la sospecha de una BRC en un paciente neutropénico. Además, los factores descritos deben promover un tratamiento antibiótico empírico con una cobertura adecuada para BGN. Mejorar el tratamiento antibiótico emnírico en este contexto es fundamental es□ecialmente en los pacientes on riesgo de infección por BGN MR Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con leucemia aguda y bacteriemia en la era de la muttirresistencia.
En este estudio se hipotetizó que los pacientes con leucemia aguda (LA) son especialmente vulnerables a padecer bacteriemia por BGN-MR y que algunos factores como la infección por estos gérmenes MR podrían estar asociados con un aumento de la mortalidad en esta población. Se analizaron todos los episodios de bacteriemia en pacientes con LA entre 2004 y 2016.
En este estudio, la proporción de bacterias grampositivas y gramnegativas aisladas fue similar. Además, los microorganismos causantes no cambiaron significativamente entre los diferentes ciclos de quimioterapia. El aislamiento de microorganismos MR fue habitual, principalmente entre los BGN. Asimismo, el TAEI fue frecuente, especialmente en pacientes con bacteriemia por gérmenes MR. Finalmente, la mortalidad global fue elevada. Los factores de riesgo independientes de mortalidad fueron la edad avanzada, la enfermedad pulmonar crónica, el pronóstico fatal según el índice de McCabe, el shock, el foco pulmonar y la bacteriemia causada por P. aeruginosa MR que recibía TAEI. Por otra parte, los factores de riesgo independientes para tener una infección por una P. aeruginosa MR fueron el uso previo de cefalosporinas antipseudomónicas, el uso de betalactámicos en el momento de la bacteriemia, el shock y el foco pulmonar.
En conclusión, los pacientes con LA que presentan bacteriemia frecuentemente tienen infección por gérmenes MR y reciben TAEI. La mortalidad en este contexto sigue siendo muy elevada especialmente en pacientes mayores o con peor pronóstico basal, así como en pacientes con infecciones de instauración más severa. Es fundamental mejorar el tratamiento antibiótico empírico especialmente para aquellos episodios causados por P. aeurginosa MR. Es necesario mantener un alto índice de sospecha respecto a la infección por P. aeruginosa MR, especialmente si se presenta alguno de los factores de riesgo mencionados.
4. Tratamiento antibiótico empírico inapropiado en la bacteriemia de los pacientes neutropénicos de alto riesgo en la era de la multirresistencia.
En este estudio analizamos las tasas de TAEI en una gran cohorte de pacientes con neutropenia febril en el contexto epidemiológico actual de diseminación de la resistencia antimicrobiana. Además, evaluamos el potencial impacto del TAEI en mortalidad de forma global, y dependiendo del agente etiológico.
Se evaluaron todos los episodios de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en el período 2006-2017 en dos hospitales de Barcelona. En este estudio, las tasas de bacteriemia por BGN fueron mayores que las causadas por CGP. El TAEI fue frecuente a pesar de una gran adherencia a las recomendaciones de las guías internacionales. Asimismo, la infección por BGN MR fue habitual y estuvo frecuentemente asociada a TAEI. El TAEI se asoció a aumento en la mortalidad en los episodios causados por BGN, pero no cuando el agente etiológico era un CGP. Al considerar los diferentes microorganismos de forma individual, aquellos pacientes con infección causada por P. aerug1nosa presentaron un aumento significativo de la mortalidad al recibir TAEI. Finalmente, los factores de riesgo asociados a un aumento de mortalidad en los episodios de bacteriem1a por P. aeruginosa fueron el shock séptico, la neumonía y el TAEI.
Estos resultados deben alentar una reconsideración sobre la idoneidad de las actuales guías de neutroprenia febril con tal de disminuir las tasas de TAEI. Además, se necesitan nuevas aproximaciones para predecir aquellas infecciones que estarán causadas por gérmenes MR.S. Predictores de Pseudomonas aeruginosa multirresistente en pacientes neutropénicos con bacteriemia.
En este estudio, se pretendió determinar si había algunos factores que pudieran ser útiles para predecir qué pacientes neutropénícos presentan un mayor riesgo de infección por P. aeruginosa. Estos factores servirían para facilitar la toma de decisiones médicas respecto a la cobertura antibiótica de estos pacientes, así como el uso de técnicas microbiológicas de detección rápida de MR. Con este objetivo, analizamos todas las bacteriemias en pacientes neutropénicos entre 2004 y 2017, y evaluamos los factores de riesgo de P. aeruginosa en dos momentos clave para la toma de decisiones: i) Cuando se detecta un BGN en los hemocultivos; ii) Cuando se completa la identificación de P. aeruginosa.
Los factores de riesgo independientes para padecer una infección por P. aeruginosa MR en el momento del diagnóstico de la bacteriemia fueron: la neoplasia hematológica, el foco pulmonar, la adquisición nosocomial, el uso previo de cefalosporinas antipseudomónicas y piperacilina-tazobactam, y los episodios que se producían durante el tratamiento con celtriaxona. Los factores de riesgo independientes para tener una cepa MR cuando se identificaba P. aeruginosa en los hemocultivos fueron: la adquisición nosocomial, la neoplasia hematológica, el uso previo de cefalosporinas antipseudomónicas y quinolonas, el uso de corticoides, y la bacteriemia durante tratamiento con quinolonas y betalactámicos distintos de ertapenem.
Después de identificar estos factores de riesgo, pudimos crear reglas de predicción clínica fáciles de utilizar que demostraron una muy buena capacidad para predecir la bacteriemia oor P. aeruoinosa MR. Estos factores demuestran que los efectos cológicos adversos de los antibióticos juegan un rol predominante en la selección y desarrollo de infecciones por P. aeruginosa MR.
