Análisis de la expresión y función de preTCR[alfa] durante el desarrollo intratímico humano caracterización de los procesos moleculares asociados a la selección-[beta]
- Autores: Almudena Rodríguez Ramiro
- Directores de la Tesis: María Luisa Toribio García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2000
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (presid.), Balbino Jose Alarcon Sanchez (secret.), Antonio Bernad Miana (voc.), Antonio de la Hera Martínez (voc.), José Luis San Millán López (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Durante la diferenciación intratímica de células T el locus TCR reordena y se expresa antes que TCR. En estos momentos de la diferenciación T, TCR se asocia con una cadena invariante denominada preTCR (pT) para constituir el complejo preTCR. El preTCR es responsable de desencadenar el proceso que se ha llamado selección, la cual incluye al menos dos fenómenos: el establecimiento de la exclusión alélica en el locus TCR, y la inducción de un proceso de expansión celular por el que se genera un número normal de células doble positivas (DP) en el timo. Al comienzo de este trabajo de tesis doctoral se desconocían en gran medida los mecanismos asociados al proceso de selección, y el momento en el que el preTCR operaba durante la diferenciación intratímica.
A través del aislamiento de poblaciones pro- y pre-T de timo humano hemos caracterizado el momento en que TCR reordena y se expresa en ausencia de TCR en el timo humano, en una población de timocitos DP-TCR. Esta información nos permitió identificar el homólogo humano del pT de ratón. Ambas cadenas presentan una conservación del 87% en sus regiones extracelular y transmembrana, pero esta homología se pierde bruscamente en las secuencias citoplasmáticas.
La expresión de pT está regulada durante el desarrollo intratímico humano, pero no se encuentra restringida a esta localización. La expresión del complejo preTCR lleva asociada tanto la regulación de los genes activadores de la recombinasa (RAG1 y RAG2), como la expresión del tránscrito en línea germinal TEA. Así mismo hemos determinado que la selección conlleva una rápida modulación negativa del mRNA de pT.
Hemos identificado y caracterizado dos formas de procesamiento alternativo de pT: pTb y pTc. La isoforma pTb carece del dominio extracelular de inmunoglobulinas y no es capaz de promover la expresión en la membrana de un complejo preTCR.
Sin embargo se asocia a la cadena TCR en el citoplasma. Estas
