Resumen de Relevance of the epigenetic regulation exercised by hepatic micrornas in the fatty liver arena: from de bedside to the bench
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en la causa principal de las enfermedades hepáticas crónicas a nivel mundial, integrando un abanico de trastornos caracterizados principalmente por la infiltración de ácidos grasos en el parénquima hepático y la deposición de grasa, que puede llegar a progresar a estadios de fibrosis, inflamación y, eventualmente, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Dado el impacto de NAFLD en el global de las enfermedades hepáticas, el interés en desvelar la patogénesis subyacente a la enfermedad está creciendo exponencialmente, poniendo en el punto de mira la identificación de las vías moleculares alteradas encargadas de desencadenar la aparición y progresión de la enfermedad.
En este contexto, se conoce que alteraciones en los mecanismos epigenéticos que rigen la expresión génica contribuyen a los trastornos metabólicos del hígado. Concretamente, nuevos estudios que avalan la relevancia de los microRNAs (miRNAs) en la regulación de vías metabólicas ya apuntan hacia el desarrollo de estrategias médicas en el campo. Los miRNAs son pequeños RNAs no codificantes capaces de modular la expresión génica, ya sea por inhibición de la traducción o por la degradación de la molécula de mRNA diana. En esta tesis doctoral, un análisis de miRNAs hepáticos comparando pacientes con y sin NAFLD, teniendo en cuenta edad, sexo y peso, ha demostrado que la enfermedad está asociada a un perfil de miRNAs alterado, y que la expresión de miRNAs concretos está relacionada con cambios de expresión génica y con alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico. Adicionalmente, nuestro planteamiento experimental demuestra una alteración de la regulación de los miRNAs a través de la modulación directa / indirecta de AMPK en cultivo de hepatocitos humanos y en modelos de ratón. La interacción entre AMPK y la expresión de miRNAs hepáticos que conduce a cambios en el metabolismo de los ácidos grasos se sustenta por una expresión de AMPK reducida paralela a una disminución de la abundancia de los miRNAs candidatos, juntamente con una disminución constante de los miRNAs candidatos coincidente con una mayor acumulación de ácidos grasos en los hepatocitos.
Teniendo en cuenta que las dianas principales de los miRNAs alterados en NAFLD están involucradas en mecanismos moleculares desregulados en NAFLD, como la lipogénesis de novo o la oxidación de ácidos grasos, revelando su implicación en la patogénesis de la enfermedad, el miR-30b y el miR-30c se han utilizado para posteriores investigaciones dirigidas al potencial de las terapias genómicas basadas en la actividad de los miRNAs. Se expone que la reposición ectópica del miR-30b o el miR-30c bajo tratamientos que emulan NAFLD, es capaz de rescatar parcialmente el exceso de ácidos grasos y modificar los perfiles lipídicos en el hepatocito, poniendo de relieve su potencial como reguladores epigenéticos para combatir el hígado graso en humanos.
En conjunto, esta tesis doctoral proporciona nuevos progresos abordando el papel de los miRNAs en la fisiopatología de NAFLD, incluyendo la identificación de miRNAs específicos asociados con el metabolismo glucídico y lipídico alterado en NAFLD, y desvela la actividad de miR-30b y miR-30c para combatir la acumulación inadecuada de ácidos grasos de los hepatocitos.
