Proteínas de unión a DNA metilado y cáncer familia MBD (Methyl-CpG Binding Domain)

• Autores: Lidia López Serra
• Directores de la Tesis: Manel Esteller Badosa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Sagrario Ortega Jiménez (secret.), Francisco Antequera Marquez (voc.), Miguel Urioste Azcorra (voc.), Ramón Sendra Pérez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La metilación del DNA es una delas marcas epigenéticas más importantes en mamíferos. La metilación consiste en la unión de un grupo metilo al carbono 5 de la citosina en el contexto del dinucleótido CpG. Esta señal es reconocida por una familia de proteínas que contiene un dominio de unión a DNA metilado conocida como Familia MBD, que tras reconocer esta marca epigenética recluta actividades modificadoras de las histonas y remodeladoras de la cromatina a las secuencias metiladas. Esta familia está compuesta por 5 miembros llamados MeCP2, MBD1, MBD2 y MBD3.

    En condiciones normales la metilación del DNA se produce en regiones heterocromáticas, donde está implicada en el silenciamiento de secuencias endoparásitas y en la estabilidad genómica, además, la metilación es muy importante en el silenciamiento del cromosoma X en hembras de mamíferos y en el imprinting génico.

    En cáncer los patrones demetilación están alterados, produciéndose una hipometilación global del genoma que se relaciona con inestabilidad genómica a la vez que se hipermetilan de forma aberrante las islas CpG presentes en la región promotra de aproximadamente el 60% de los genes donde esta hipermetilación reprime la expresión génica.

    La aparición de nuevas secuencias metiladas da lugar a nuevas dianas para la unión de proteínas MBD que alterán la estructura de la cromatina que finalmente reprime dicha transcripción génica.

    En esta tesis doctoral se ha estudiado el papel de las proteínas MBD en la aparición y progreso del cáncer mediante tres aproximaciones experimentales: 1) Caracterización del perfil de ocupación de proteínas MBD a los promotores de genes supresores de tumores hipermetilados en cáncer en líneas celulares de cáncer humano.

    2) Análisis de los efectos sobre la estructura de la cromatina y la expresión génica de la eliminación de las proteínas MBD por siRNA.

    3) Caracterización in vitro de las constantes de afinidad de las isoforma