Regulación de la expresión de prpc como elemento clave en las modificaciones de tau en la enfermedad de alzheimer

• Autores: Laia Lidón Gil
• Directores de la Tesis: Jose Antonio del Rio Fernandez (dir. tes.), Rosalina Gavín Marín (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Trullas Oliva (presid.), Ester Verdaguer Cardona (secret.), Guadalupe Mengod Los Arcos (voc.)
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  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia y tiene una elevada prevalencia a nivel mundial. Se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo y muestra como principales rasgos neuropatológicos la presencia de placas seniles enriquecidas en β-amiloide y ovillos neurofibrilares intracelulares constituidos por la proteína tau hiperfosforilada. Una precisa regulación de la fosforilación de tau es esencial para que la proteína ejerza sus funciones normales, ya que su hiperfosforilación interrumpe procesos neuronales básicos como el transporte axonal.

    Por otro lado, la proteína priónica celular (PrPC) es una glicoproteína de unión a membrana que en humanos se expresa mayoritariamente en el sistema nervioso central a partir de un único gen, PRNP. Sus funciones fisiológicas abarcan un conjunto de propiedades neuroprotectoras como la regulación de la homeostasis del calcio, la actividad anti-apoptótica y la capacidad antioxidante.

    En los últimos años, el interés por la PrPC y su implicación en diversas enfermedades neurodegenerativas ha ido en aumento a medida que se han ido conociendo los múltiples rasgos comunes a nivel molecular y/o neuropatológico entre PrPC y dichas enfermedades. Por ejemplo, se ha descrito que PrPC interacciona directamente con las proteínas tau, Aβ y α-sinucleína participando así en diversos procesos patológicos y vías de señalización. Es por ello que PrPC ha sido asociada con la EA y otras taupatías o la enfermedad de Parkinson.

    En este sentido, se ha descrito que el aumento de expresión de PrPC provoca una reducción de los niveles de tau y una menor susceptibilidad a la fosforilación en modelos experimentales de EA. Además, ha sido demostrado que durante el curso de la EA se producen cambios de expresión en el perfil de PrPC habiendo un incremento notable en estadios iniciales de la enfermedad, mientras que en estadios avanzados la expresión de PrPC disminuye coincidiendo con el incremento de depósitos de ptau. Este hecho, sugiere que PrPC podría estar ejerciendo un rol neuroprotector en las fases iniciales de la enfermedad y, en cambio, la reducción de su expresión en fases avanzadas contribuiría a la neurodegeneración y a la progresión de la patología.

    A pesar de ello, se desconoce cuáles son los desencadenantes de los cambios de expresión de PRNP en la enfermedad y, por este motivo, uno de los objetivos principales de la presente tesis ha sido analizar dichos factores. Hemos estudiado diversos estímulos asociados a la EA que pueden estar implicados en la regulación transcripcional de PRNP en etapas iniciales de la enfermedad y nuestros resultados indican que el incremento celular de los niveles de tau promueve la activación del promotor de PRNP. Además, hemos descrito que la vía de señalización JNK-c-jun-AP1 es la principalmente implicada en la activación del promotor de PRNP por tau.

    Por otro lado, diversos estudios sugieren que PrPC participa en la diferenciación neuronal de progenitores neuronales, un proceso altamente influenciado por la actividad de la glucógeno sintasa quinasa-3beta (GSK3β), siendo esta inhibida por PrPC. Múltiples trabajos han descrito un desequilibrio en la expresión de las diferentes isoformas de tau (tau3R y tau4R) derivadas del splicing diferencial que sufre el gen de tau, MAPT, en enfermedades que cursan acúmulo de tau, como la EA. En dichas enfermedades también se han encontrado niveles alterados de diversas quinasas, y entre ellas se encuentra la GSK3β, que además de incidir sobre la hiperfosforilación de tau, está directamente implicada en el splicing alternativo de MAPT. Por ello, otro de los propósitos del presente estudio ha sido analizar la intervención de PrPC, no solo en la fosforilación de tau y en el mantenimiento de sus niveles de expresión, sino también en la generación de las diferentes isoformas tau3R y tau4R. Mediante el uso de animales transgénicos, muestras humanas de pacientes con EA y modelos experimentales de estudio de la PrPC, nuestros resultados corroboran la implicación de PrPC en el splicing alternativo del exón 10 de tau a través de su papel inhibidor de la actividad GSK3β.