Centrosome dynamics, chromosome instability and treatment response after whole-genome doubling in colorectal cancer

• Autores: Claudia Galofre Loscos
• Directores de la Tesis: Jordi Camps Polo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Agell Jané (presid.), Joan Maurel Santasusana (secret.), Laura Tusell Padrós (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
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• Resumen

  • El cáncer colorrectal es una de las neoplasias malignas más frecuentes y constituye la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Los tumores muestran una tasa de duplicación del genoma cercana al 36%. Además, la mortalidad asociada al cáncer colorrectal se debe principalmente a la falta de respuesta al tratamiento como consecuencia de la resistencia adquirida a la terapia, que ocurre en el 90% de los pacientes con enfermedad metastática. La tetraploidía, como resultado de un evento de duplicación del genoma, se asocia a niveles elevados de inestabilidad cromosómica lo que da a lugar a genomas aneuploides. Una vez generada, la inestabilidad cromosómica impulsa la evolución cariotípica y desencadena la heterogeneidad intratumoral, la cual esta estrechamente correlacionada con la progresión de la enfermedad, la metástasis y la falta de respuesta al tratamiento. Sin embargo, cómo contribuye de la duplicación del genoma a la resistencia quimio-radioterápica aún no queda clara. Una de las principales causas subyacentes a la inestabilidad cromosómica en las células tetraploides es la presencia de centrosomas adicionales que desencadena la tumorigénesis. Sin embargo, la mayoría de las células tetraploides no muestran una ganancia de centrosomas. Por lo que se desconoce como evoluciona la presencia de centrosomas adicionales durante la formación de células tetraploides. Los estudios presentados en esta tesis estudian las consecuencias de la duplicación del genoma mediante el estudio de células tetraploides. En el primer estudio de esta tesis doctoral estudiaremos la dinámica de los centrosomas durante la formación y el mantenimiento de las células tetraploides, así como los niveles de inestabilidad cromosómica y heterogeneidad cariotípica asociados a la tetraploidía. En el segundo estudio de esta tesis doctoral mostraremos como la tetraploidía y el correspondiente incremento en la inestabilidad cromosoma confieren resistencia al tratamiento a las células cancerígenas. Además, evaluaremos nuevos mecanismos para sensibilizar a las células tetraploides a los regímenes de quimio-radioterapia frecuentemente usados en cáncer colorrectal.