Resumen de Mecanismos de resistencia del citomegalovirus a los antivirales
En esta Tesis doctoral se presenta proyectos de investigación que tienen como objetivo común el estudio de los mecanismos de residencia del citomegalovirus (CMV) a los fármacos antivirales y el análisis de aspectos clínicos de las infecciones por CMV resistente a los antivirales. Los proyectos de investigación son los siguientes: 1) caracterizaci¿¿on del fenotipo (sensibilidad a antivirales) y del genotipo (secuencia de las regiones virales UL97 y pol) de cepas de CMV de pacientes inmunodeprimidos tratados con antivirales; 2) análisis de UL97 en tejidos de pacients con infección por CMV resistente; y 3) análisis de UL97 en cepas de CMV de transplantados de médula ósea con infección por CMV tras recibir profilaxis con aciclovir. Los resultados de estos proyectos contribuyen a establecer que la causa más común de resistencia del CMV al ganciclovir es la presencia de mutaciones en los codones 460, 520, 594 y 595 de la región UL97 del virus. Estas mutaciones impiden la fosforilación intracelular del ganciclovir, con la subsiguiente disminución en la sintésis de ganciclovir trifosfato, el metabolito activo frente al CMV. En estos proyectos también se demuestra que otras mutaciones en UL97 ( en los codones 449, 469 y 510), no producen resistencia al ganciclovir y representan variantes naturales del virus. Otros mecanismo menos frecuente de resistencia del CMV a los antivirales es el de a adquisición por el virus de mutaciones en el gen pol. Estas mutaciones producen patrones de resistencia variable, y en ocasiones resistencia cruzada a varios antivirales; mediante la caracterizacion molecular de cepas secuenciales de CMV de un mismo paciente, se demuestra que la base genética de la resistencia del CMV a los antivirales es compleja y que las cepas de CMV que circulan en sangre y las que se localizan en tejidos pueden tener secuencias dispares en la región UL97 y en la glicoproteína B(gB). Desde un punto de vista diagnosti
