Resumen de Exposición prenatal a contaminantes ambientales: exposición prenatal a clorpirifós y el desarrollo de autismo
- español
Los plaguicidas organofosforados son un grupo de compuestos químicos que han sido utilizados en ámbitos muy diferentes, como son: el uso residencial, el cuidado de jardines públicos y, sobre todo, en los campos de cultivo como plaguicida. Dentro de este tipo de compuestos, el clorpirifós ha sido uno de los más utilizados y, al igual que el resto de sustancias pertenecientes a esta familia, es considerado como un peligroso neurotóxico. Su mecanismo principal de acción es la inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa (AChE), aunque también, a lo largo de los últimos años de estudio, se ha podido comprobar cómo incluso con dosis subclínicas (aquellas que no producen la inhibición irreversible de la AChE) provoca aumentos en el estrés oxidativo, pérdidas de neuronas en ciertas estructuras cerebrales y neuroinflamación, entre otras. Este tipo de alteraciones se han relacionado con numerosos cuadros psiquiátricos, de entre los que podemos destacar el Trastorno de Espectro Autista. De hecho, la incidencia de autismo es superior en personas que, por cuestiones vitales, como pueden ser vivir cerca de un campo de cultivo, se han visto expuestas durante su desarrollo a este tipo de sustancias.
Por otro lado, es conocido que la exposición a ácido valproico durante el desarrollo fetal provoca autismo. De hecho, es uno de los modelos animales más utilizados, pues abarca un amplio rango de aspectos que son muy similares, tanto a nivel comportamental (baja interacción social, alteraciones del control impulsivo o patrones repetitivos de comportamiento); como a nivel fisiológico (teratogenia, alteración de los balances excitatorios-inhibitorios del cerebro, etc).
Con el ánimo de realizar una comparativa entre los efectos de la exposición prenatal de ambos compuestos, hemos administrado a ratas Wistar dosis subclínicas de clorpirifós de 1mg/kg, entre los días prenatales 12.5-15-5, y una dosis de ácido valproico de 400mg/kg, en el día prenatal 12.5.
Los resultados obtenidos en las pruebas de ultrasonidos, realizada entre los días 7 y 8 de vida, han remarcado una importante similitud entre ambos grupos, el clorpirifós (CPF) y el ácido valproico (VPA), en comparación con el grupo control (CNT). Tanto los CPF como los VPA tardaron más en realizar su primera llamada, así como también emitieron menos número de ellas a lo largo de la prueba. Lo que indica que expresan una menor motivación para advertir a la madre de su situación adversa. En las pruebas de locomoción, hemos observado como los CPF son más activas durante la adolescencia en comparación con los CNT, algo que no se da en la adultez. Además, no se han observado diferencias significativas en los CPF en el desafío de drogas. En la prueba de las 3-habitaciones, en la que se evalúan tanto la sociabilidad como la reacción ante la novedad social, tanto las expuestas a CPF como a VPA se mostraron similares entre sí en comparación con los CNT. Más concretamente, los CPF, en su adolescencia, evidenciaron un índice negativo en la reacción ante la novedad social, seguidas muy de cerca por las expuestas a VPA. Efecto que se recuperó en la adultez, mostrándose los CPF más sociales incluso que las controles. Los análisis metabolómicos, en línea con lo visto en las pruebas comportamentales, también mostraron que existen similitudes entre las expuestas a CPF y las expuestas a VPA en la adolescencia, siendo en la adultez donde mostraron una diferencia más acentuada en la cantidad de GABA, más concretamente, en el cerebelo.
Así pues, con todo, parece ser que, efectivamente, aunque lejos de representar un modelo autista, la exposición prenatal a dosis subclínicas de CPF puede dar lugar a alteraciones muy parecidas a las vistas en un modelo animal autista aceptado, como es el de VPA. Así como también, que estas alteraciones provocadas por el CPF, son más propensas a la recuperación durante la ontogenia del animal que las que provoca el VPA.
Palabras clave: clorpirifós, ácido valproico, plaguicidas, organofosforados, autismo, sociabilidad, ultrasonidos, locomoción.
- English
Organophosphate pesticides are a group of chemical compounds that have been used in very different areas, such as residential use, the care of public gardens, and, above all, in agricultural fields as a pesticide. Within this type of compound, chlorpyrifos has been one of the most used, and, like the rest of the substances belonging to this family, it is considered a dangerous neurotoxin. Its main mechanism of action is the irreversible inhibition of acetylcholinesterase (AChE), although also, over the last few years, it has been possible to verify how even with subtoxic doses (those that do not produce the irreversible inhibition of AChE) there is an increase in oxidative stress, loss of neurons in certain brain structures, and neuroinflammation, among others. These kinds of alterations have been related to numerous psychiatric conditions, among which we can highlight the Autism Spectrum Disorder. In fact, the incidence of autism is higher in people who, for vital reasons, such as living near a farm field, have been exposed to this type of substance during their development.
On the other hand, it is known that exposure to valproic acid during fetal development causes autism. In fact, it is one of the most widely used animal models, as it covers a wide range of very similar aspects, both at a behavioral level (low social interaction, impulsive control disorders, or repetitive patterns of behavior); as well as at the physiological level (teratogenicity, alteration of the excitatoryinhibitory balances of the brain, etc).
In order to make a comparison between the effects of prenatal exposure of both compounds, we have administered subtoxic doses of chlorpyrifos of 1 mg/kg to Wistar rats, between gestational days (GD) 12.5-15.5, and a dose of valproic acid of 400 mg/kg, on 12.5 (GD).
The results obtained in the ultrasound tests, carried out between postnatal days (PND) 7 and 8, have highlighted an important similarity between both groups, chlorpyrifos (CPF) and valproic acid (VPA), compared to the control group (CNT). Both CPF and VPA took longer to make their first call, as well as fewer calls throughout the test. This indicates that they express less motivation to warn the mother of their adverse situation. In the locomotion tests, we have observed how the CPF is more active during adolescence compared to the CNT, something that does not occur in adulthood. Furthermore, no significant differences in CPF have been observed in the drug-challenge. In the 3-room test, in which both sociability and reaction to social novelty are evaluated, both those exposed to CPF and VPA were similar to each other compared to the CNT. More specifically, the CPF, in their adolescence, showed a negative index in the reaction to social novelty, closely followed by those exposed to VPA. An effect that was recovered in adulthood, showing that CPF is more social even than the controls. The metabolomic analyzes, in line with what was seen in the behavioral tests, also showed that there are similarities between those exposed to CPF and those exposed to VPA in adolescence, being in adulthood where they showed a more pronounced difference in the amount of GABA, more specifically, in the cerebellum.
Thus, however, it seems that, indeed, although far from representing a model of autism, prenatal exposure to subtoxic doses of CPF can give rise to alterations very similar to those seen in an accepted autistic animal model, such as VPA. As well as that these alterations caused by CPF are more prone to recovery during the ontogeny of the animal than those caused by VPA.
