Resumen de Osteoarticular infections: insights on bacteremic clinical forms and antimicrobial alternatives against pseudomonas aeruginosa from a translational perspective
Las infecciones osteoarticulares son frecuentes en la práctica hospitalaria y tienen un impacto importante para el paciente y el sistema sanitario. Estas infecciones pueden estar asociadas a la presencia de bacteriemia. Las infecciones osteoarticulares, relacionadas o no con material ortopédico, se caracterizan frecuentemente por la presencia de biofilm bacteriano, que dificulta considerablemente su curación con tratamiento antibiótico convencional. En los últimos años, el incremento significativo de las infecciones por microorganismo multiresistentes ha generado la necesidad de encontrar alternativas terapéuticas que permitan mejorar el pronóstico de estos pacientes.
Dado el importante impacto de las infecciones osteoarticulares en la actividad hospitalaria habitual, existe una necesidad de estudios clínicos que permitan incrementar nuestros conocimientos clínicos y terapéuticos. En ese sentido, la investigación translacional en este campo tiene una importancia capital, al permitir responder preguntas clínicas relevantes en el laboratorio y trasladar esas respuestas a la práctica médica. Los estudios clínicos y experimentales de esta tesis pretenden ampliar la información existente sobre las infecciones osteoarticulares bacteriémicas así como evaluar alternativas terapéuticas para estas infecciones por P. aeruginosa. Estos estudios se han desarrollado en la Unidad de Infecciones Osteoarticulares del Hospital Universitari de Bellvitge. Resultados . Impacto y pronóstico de la infección osteoarticular bacteriémica. Estudios retrospectivos y unicéntricos de infecciones osteoarticulares con bacteriemia concomitante desde 1985 hasta 2014.
A.1. Impacto de la infección osteoarticular bacteriémica Objetivo 1 – Describir tendencias epidemiológicas y microbiológicas de infecciones osteoarticulares bacteriémicas a lo largo de las últimas décadas. Se incluyeron 601 pacientes (1.8% total bacteriemias). La incidencia de infecciones osteoarticulares aumentó a lo largo de los años, con incremento de las infecciones nosocomiales y asociadas al ámbito sanitario, además de las infecciones asociadas a material ortopédico y la osteomielitis vertebral. Los casos por S. aureus meticilin-resistente, estreptococos, enterococos y bacilos gram-negativos aumentaron.
Objetivo 2 – Analizar las características de las infecciones osteoarticulares bacteriémicas asociadas a la presencia de endocarditis infecciosa. Hubo 70 casos con endocarditis infecciosa e infección osteoarticular concomitante (11.5% de todas las endocarditis, 15% de todas las infecciones osteoarticulares). La osteomielitis vertebral fue mayormente causada por microorganismos poco virulentos (estreptococos de los grupos viridans y bovis, enterococos y estafilococos coagulasa-negativos) mientras que la artritis séptica del esqueleto axial fue principalmente causada por Staphylococcus aureus. La infección osteoarticular bacteriémica con afectación del esqueleto axial se asoció independientemente a la presencia de endocarditis infecciosa (OR ajustada=2.2; IC95% 1.1-4.3).
Objetivo 3 – Comparar las características de los pacientes con artritis séptica bacteriémica, en relación con el sitio de adquisición. Se incluyeron 273 casos de artritis séptica bacteriémica (51% comunitarias, 31% nosocomiales y 18% asociadas al ámbito sanitario). Los casos nosocomiales y asociados al ámbito sanitario se presentaron más frecuentemente en individuos mayores y con más comorbilidades. Las infecciones del esqueleto axial predominaron en los casos comunitarios y asociados al ámbito sanitario, mientras que las infecciones protésicas fueron más frecuentemente nosocomiales. Los casos por S. aureus meticilin-resistente y P. aeruginosa fueron habitualmente nosocomiales y del ámbito sanitario.
A.2. Pronóstico de la infección osteoarticular bacteriémica Objetivo 4 – Analizar la mortalidad y factores de riesgo asociados en pacientes con infecciones osteoarticulares bacteriémicas. En 650 casos, la mortalidad fue del 12.2%(41.8% fallecieron en los primeros 7 días). La artritis séptica periférica se asoció con mayor mortalidad comparado con otras infecciones osteoarticulares (18.6% vs 8.3%, p<0.001). La mortalidad asociada a las infecciones por S. aureus fue del 14.9% fue menor en los pacientes con artritis séptica periférica tratados con desbridamiento quirúrgico (14.7% vs 33.3%, p=0.003).
B. Tratamiento antibiótico de las infecciones osteoarticulares por Pseudomonas aeruginosa B.1. Estudios clínicos Objetivo 5 – Analizar la eficacia y la monitorización plasmática de los beta-lactámicos en infusión continua para las infecciones osteoarticulares por Pseudomonas aeruginosa resistente a fluoroquinolonas. Estudio prospectivo realizado en el Hospital Universitari de Bellvitge de pacientes con infecciones osteoarticulares por Pseudomonas aeruginosa tratados con beta-lactámicos en perfusión continua y monitorización plasmática de concentraciones. 52 pacientes incluidos, 19 (36.5%) con infecciones por cepas resistentes a fluoroquinolonas, 13 (68.4%) con cepas MDR o XDR. Se recogieron 192 muestras y la mayoría tenían concentraciones entre 3 y 10xMIC, concentraciones superiores fueron habituales en insuficiencia renal. Hubo 4 pacientes con infecciones por cepas resistentes a fluoroquinolonas que fracasaron (21.1%), similar a aquellos con cepas sensibles tratados con quinolonas (16.7%) (p=0.699).
B.2. Estudios experimentales Objetivo 6 – Evaluar la actividad de ceftolozano-tazobactam, con y sin colistina, frente a una infección de biofilm por P. aeruginosa multiresistente en un modelo dinámico in vitro. Estudio experimental con un modelo dinámico in vitro basado en el CDC Biofilm Reactor durante 54 horas, con 3 cepas (ceftazidima resistentes, colistina sensibles): MDR-HUB1, ceftolozano-tazobactam y meropenem sensibles; XDR-HUB2, ceftolozano-tazobactam sensible y meropenem resistente; y MDR-HUB3, ceftolozano-tazobactam resistente y meropenem sensible. En cuanto a monoterapias, ceftolozano-tazobactam fue poco eficaz pero no aparecieron resistencias, ceftazidima fue ineficaz y colistina fue inicialmente eficaz, pero hubo recrecimiento. Meropenem fue bactericida ante cepas sensibles a carbapenems. Las combinaciones de beta-lactámico con colistina fueron más eficaces que las monoterapias y protegieron frente al desarrollo de resistencias a colistina. Ceftolozano-tazobactam con colistina fue el tratamiento más eficaz ante la cepa resistente a meropenem XDR-HUB2, mientras que meropenem con colistina lo fue frente a cepas sensibles a carbapenems.
Objetivo 7 – Evaluar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de ceftazidima en infusión continua, con y sin colistina, frente a una infección de biofilm por Pseudomonas aeruginosa en un modelo dinámico in vitro. Usando el modelo dinámico in vitro del CDC Biofilm Reactor, evaluamos la actividad anti-biofilm de concentraciones crecientes de ceftazidima en infusión continua (4, 10, 20 y 40 mg/L), con y sin colistina, frente a P. aeruginosa sensible a ambos antibióticos. Se emplearon dos cepas, PAO1 y la cepa clínica HUB8 causante de infección osteoarticular. En cuanto a las monoterapias, frente a PAO1 a las 54 horas, se observó una actividad anti-biofilm ligeramente superior a concentraciones de ceftazidima de 20 y 40 mg/L. No se observaron diferencias frente a la cepa HUB8. Aparecieron cepas resistentes a ceftazidima con concentraciones menores de antibiótico. Las combinaciones de ceftazidima con colistina incrementaron la actividad de las monoterapias. Se observó mayor actividad anti-biofilm con combinaciones de colistina y ceftazidima a concentraciones de 40 mg/L que con 4 mg/L; las combinaciones evitaron la aparición de resistencias a ceftazidima y colistina.
