Resumen de Defectos en la reparación homóloga producen un aumento del metabolismo oxidativo en cáncer de ovario: relevancia para los tratamientos con inhibidores de parp
El metabolismo mitocondrial y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuyen a la adquisición de mutaciones en el ADN y al incremento de la inestabilidad genómica en el cáncer. Sin embargo, la forma en que la inestabilidad genómica influye en la capacidad metabólica de las células cancerígenas es poco conocida. Durante esta tesis, mostramos que los tumores con fallos en los mecanismos de reparación homóloga (HRD) dependen del metabolismo oxidativo para suministrar NAD+ y ATP para los mecanismos de reparación de ADN dependientes de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Los estudios en modelos HRD de cáncer de ovario muestran un cambio metabólico que incluye un aumento de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y una disminución en el fenotipo glucolítico de Warburg. Por lo tanto, las células HRD son más sensibles a Metformina, ya que esta produce un descenso en los niveles de concentración de ATP y NAD+. Por otro lado, pasar de un metabolismo oxidativo a uno glucolítico modifica la sensibilidad a los inhibidores de PARP (PARPi) en estas células HRD, añadiendo la posisibilidad de utilizar el el perfil metabólico como un nuevo mecanismo para determinar la sensibilidad de PARPi. Este estudio muestra un vínculo entre dos características principales del cáncer, que a su vez sugiere nuevas posibilidades terapéuticas para tratar específicamente los cánceres de HRD con inhibidores de OXPHOS.
