A comprehensive screening of x-linked and mirna-driven signatures of positive selection and the role of cis-regulatory elements in the human genome
- Autores: Pablo Villegas Mirón
- Directores de la Tesis: Hafid Laayouni (dir. tes.), Jaume Bertranpetit Busquets (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Cedric Notredame (presid.), David Alejandro de Juan Sopeña (secret.), Sandra Acosta Verdugo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Resumen La historia evolutiva del genoma humano ha sido configurada por la selección de numerosos elementos en respuesta a distintas presiones evolutivas. El análisis de adaptaciones regulatorias y de las particularidades de los cromosomas sexuales son clave para entender las distintas consecuencias de algunos de estos procesos. En esta tesis describimos cómo procesos de selección reciente han configurado el cromosoma X en distintas poblaciones humanas, centrándonos en varios candidatos bajo selección, sus propiedades hereditarias y el papel de elementos regulatorios. También describimos la relevancia de enhancers humanos en los programas regulatorios de tejidos específicos. La expresión de genes implicados en las funciones específicas de tejido aparece principalmente regulada por enhancers ubicados en intrones, por otro lado, genes implicados en el mantenimiento básico de la célula están predominantemente controlados por enhancers intergénicos. También analizamos el papel evolutivo de microRNAs humanos, con especial énfasis en patrones de diversidad globales y su implicación en prevalencias poblaciones de algunas de las enfermedades humanas más comunes.
Objetivos:
El principal objetivo de esta tesis es el análisis e interpretación de señales de variación genética producidas por procesos de selección positiva en diferentes poblaciones humanas. (i) En el primer trabajo presentado se describen señales de selección en el cromosoma X humano en poblaciones de los tres grupos geográficos principales (África, Europa y Asia). En este análisis consideramos las propiedades especiales del cromosoma sexual, así como el análisis de regiones codificantes y no codificantes. (ii) En el segundo trabajo estudiamos los distintos patrones de activación y regulación de enhancers en el genoma humano a través de distintos tejidos, tanto adultos como embrionarios. Nuestro principal objetivo es entender el papel de la localización genómica de estos elementos en la regulación diferencial de la expresión de genes involucrados en las funciones específicas de tejidos. (iii) El tercer trabajo presentado en la tesis se centra en el análisis de señales de variación genética en el conjunto de miRNAs humanos, las cuales pueden contribuir al desarrollo de adaptaciones en distintas poblaciones humanas, así como estar involucrados en numerosos procesos patológicos.
Conclusiones En esta tesis se describen distintos puntos concluyentes en cada uno de los trabajos presentados. (i) En primer lugar, el análisis de señales de selección positiva en el cromosoma X humano revela la presencia de regiones específicas donde la variación genética es particular de las distintas regiones geográficas. Genes con roles decisivos en la reproducción y desarrollo neurológico aparecen como altamente diferenciados y potencialmente afectados por procesos de selección positiva. Así mismo, se describen señales en regiones no codificantes que podrían indicar procesos de adaptación reciente a nivel regulatorio. (ii) En el segundo trabajo, el análisis de enhancers en los distintos tejidos humanos, tanto adultos como embrionarios, indican una clara asociación de estos elementos regulatorios en regiones intrónicas cuando regulan genes especificamente involucrados en las funciones de tejidos especializados, como el cerebro o el músculo, mientras que los mismos se encuentran enriquecidos en regiones intergénicas cuando regulan genes involucrados en procesos más generales dedicados principalmente al mantenimiento de la función celular. (iii) El tercer trabajo representa una descripción general de los patrones de variación genética en los miRNAs humanos. Estos patrones indican que la diversidad de estos elementos vienen principalmente determinada por el contexto genómico, su edad evolutiva y su localización en el genoma. Se describen distintos casos de miRNAs potencialmente asociados a adaptaciones recientes en poblaciones humanas y posiblemente involucrados en procesos patológicos, como el cáncer.
