Synthesis of nitrogen containing heterocycles and polyfunctionalized compounds from N-tert-butanesulfinyl alkyl, alkenyl and homopropargyl amine derivatives

• Autores: Ana Sirvent Verdú
• Directores de la Tesis: Francisco Foubelo García (dir. tes.), Miguel Yus Astiz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Fernández Fernández (presid.), Jose M. Sansano Gil (secret.), Cristina Nevado Blázquez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Síntesis Orgánica por la Universidad de Alicante
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUA
• Resumen
  • español

    En esta memoria se presentan varias aplicaciones de N-terc-butanosulfinil derivados de aminas como intermedios de gran valor en síntesis orgánica. Estos derivados de aminas son accesibles a partir de la adición de distintos nucleófilos a las correspondientes N-terc-butanosulfinil iminas (t-BS iminas). Este trabajo ha sido dividido en seis partes.

    - Homoalilación y bis-homoalilación diastereoselectiva de N-terc-butanosulfinil iminas. Se ha desarrollado un método general para la preparación de N-terc- butanosulfinil derivados de bis-homoalil y tris-homoalil aminas. La adición de bromuro de 3-butenilmagnesio y bromuro de 4-pentenilmagnesio, obtenidos a partir de magnesio y 4-bromobut-1-eno o bromometilciclopropano y 5-bromopent-1-eno, respectivamente, a t-BS iminas quirales, en tolueno seco a -78 oC, genera los correspondientes derivados de alquenil aminas con buenos rendimientos (44-85%) y diastereoselectividades (hasta >95:5 rd).

    - Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2-alquilpirrolidínicos. Se ha conseguido llevar a cabo la preparación estereoselectiva de los alcaloides 2-alquilpirrolidínicos (-)- bgugaine y (+)-villatamine B, siendo el paso clave de esta síntesis la adición diastereoselectiva del correspondiente bromuro de alquilmagnesio a la t-BS imina derivada del 4-bromobutanal. La formación del anillo de pirrolidina se consigue a través de un proceso de desulfinilación seguido por una reacción de N-alquilación.

    - Síntesis estereoselectiva de N-terc-butanosulfinil derivados de amino cetonas. La adición de compuestos organolíticos derivados de cloruros de 2-metoxi-1-alquenilo a t- BS iminas y la posterior hidrólisis del grupo enol éter dio lugar a diferentes N-terc- butanosulfinil derivados de δ- y ε-amino cetonas con rendimientos y diastereoselectividades moderadas (30-65%). La utilidad de estos compuestos en síntesis se demostró mediante la preparación estereoselectiva de 6-metilpiperidinas y azetidinas sustituidas en la posición 2.

    - Oxidación alílica de N-terc-butanosulfinil derivados de homoalil aminas. Varios acetatos alílicos terminales fueron obtenidos con rendimientos moderados (35-49%) pero con excelente regioselectividad mediante la oxidación alílica catalizada por paladio(II) de N-terc-butanosulfinil derivados de homoalil aminas obtenidos por alilación de las correspondientes t-BS iminas con bromuro de alilo. Sin embargo, la oxidación alílica de N-terc-butanosulfinil derivados de homoalil aminas preparados usando 3-bromociclohexeno como agente de alilación tuvo lugar con mejores rendimientos (40- 85%) y con una elevada regio- y diastereoselectividad.

    - Síntesis estereoselectiva de derivados de 9-amino-9,10-dihidrofenantrenos. La cicloadición [2+2+2] de N-terc-butoxicarbonil derivados de homopropargil aminas, obtenidos a partir de t-BS iminas aromáticas que contienen un grupo alquinilo en posición orto, con diferentes alquinos se llevó a cabo en presencia del catalizador de Wilkinson para dar lugar a la formación de derivados de 9-amino-9,10- dihidrofenantrenos con rendimientos bajos (15-45%).

    - Síntesis estereoselectiva de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas sustituidas en la posición 3. 4-Azaocta-1,7-diínos fueron preparados por N- propargilación y posterior oxidación de los correspondientes N-terc-butanosulfinil derivados de homopropargil aminas con altos rendimientos. Estos diínos reaccionaron con diferentes alquinos mediante un proceso de cicloadición [2+2+2] promovido por el catalizador de Wilkinson que dio lugar a derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas sustituidos en la posición 3 con rendimientos variables según la naturaleza del alquino empleado en cada caso. De manera similar, se sintetizaron azaocta-1,7-eninos por N- alilación o N-propargilación de N-terc-butanosulfinil derivados de homopropargil o homoalil aminas, respectivamente, seguida por una etapa de oxidación. La metátesis de cierre de anillo catalizada por rutenio de estos eninos dio lugar a los correspondientes 1,3-dienos cíclicos, que fueron finalmente transformados en derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinas sustituidas en la posición 3 con un patrón de sustitución en el anillo aromático distinto a los obtenidos a partir de los diínos mediante una cicloadición [4+2] y una posterior oxidación.

  • English

    Various applications of chiral N-tert-butanesulfinyl amine derivatives as valuable intermediates in organic synthesis are presented in this dissertation. These amine derivatives were accessed by addition of different nucleophiles to the corresponding N- tert-butanesulfinyl imines (t-BS imines). This work has been divided into six main parts.

    - Diastereoselective homoallylation and bis-homoallylation of N-tert-butanesulfinyl imines. A general method for the preparation of N-tert-butanesulfinyl bis-homoallyl and tris-homoallyl amine derivatives has been developed. The addition of but-3- enylmagnesium bromide and pent-4-enylmagnesium bromide, obtained from magnesium and 4-bromobut-1-ene or bromomethylcyclopropene and 5-bromopent-1- ene, respectively, to chiral t-BS imines in dry toluene at -78 oC generates the corresponding amino alkene derivatives in good yields (44-85%) and diastereoselectivities (up to >95:5 dr).

    - Stereoselective synthesis of 2-alkyl pyrrolidine alkaloids. An efficient stereoselective preparation of the 2-alkyl pyrrolidine alkaloids (-)-bgugaine and (+)- villatamine B has been accomplished, in which the key step of the synthesis is a diastereoselective addition of the corresponding alkylmagnesium bromide to the t-BS imine derived from 4-bromobutanal. The formation of the pyrrolidine ring is achieved then through desulfinylation followed by an N-alkylation.

    - Stereoselective synthesis of N-tert-butanesulfinyl amino ketone derivatives. The addition of organolithium compounds derived from 2-methoxy-1-alkenyl chlorides to t- BS imines and a subsequent hydrolysis of the enol ether moiety yielded different N-tert- butanesulfinyl γ- and ε-amino ketone derivatives in moderate yields (30-65%) and diastereoselectivities. The utility of these compounds in organic synthesis was demonstrated by the preparation of 2-substituted 6-methylpiperidines and azepanes in a stereoselective manner.

    - Allylic oxidation of N-tert-butanesulfinyl homoallyl amine derivatives. A variety of terminal allyl acetates were obtained in moderate yields (35-49%) but with excellent regioselectivity by means of a palladium(II)-mediated allylic oxidation of N-tert- butanesulfinyl homoallyl amine derivatives resulting from the allylation of the corresponding t-BS imines with allyl bromide. In contrast, the allylic oxidation of N-tert- butanesulfinyl homoallyl amine derivatives prepared using 3-bromocyclohexene as the allylating reagent occurred with better yields (40-85%) and high regio- and diastereoselectivity.

    - Stereoselective synthesis of 9-amino-9,10-dihydrophenanthrene derivatives. The [2+2+2] cycloaddition of N-tert-butoxycarbonyl homopropargyl amine derivatives, obtained from t-BS aromatic aldimines bearing an ortho-alkynyl substituent, with different alkynes was carried out in the presence of Wilkinson’s catalyst leading to the formation of 9-amino-9,10-dihydrophenanthrene derivatives in low yields (15-45%).

    - Stereoselective synthesis of 3-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives. 4-Azaocta-1,7-diynes were prepared by N-propargylation and a subsequent oxidation of the corresponding N-tert-butanesulfinyl homopropargyl amine derivatives in high yields. These diynes reacted with different alkynes by means of a [2+2+2] cycloaddition promoted by Wilkinson’s catalyst, and were transformed into 3- substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines in variable yields, depending on the nature of the alkyne employed in each case. Similarly, azaocta-1,7-enynes were synthesized by N-allylation or N-propargylation of N-tert-butanesulfinyl homopropargyl or homoallyl amine derivatives, respectively, followed by an oxidation step. Ruthenium-catalyzed ring-closing metathesis of these enynes gave the corresponding cyclic 1,3-dienes, that were finally converted into 3-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines with a different substitution pattern at the aromatic ring to the ones obtained from the diynes, through a [4+2] cycloaddition and a subsequent oxidation.