Cambios de aminoácidos en la superficie de la cápsida del parvovirus MVM determinan la adaptación, el tropismo y el escape a anticuerpos neutralizantes en un hospedador inmunodeficiente
- Autores: Alberto López Bueno
- Directores de la Tesis: José María Almendral del Río (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2002
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Esteban Domingo Solans (presid.), Mauricio García Mateu (secret.), Juan Ortín Montón (voc.), Rafael Blasco Lozano (voc.), José Antonio Melero Fondevilla (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La familia Parvoviridae presenta numerosas ventajas a la hora de abordar el estudio de los determinantes moleculares de virulencia en virus icosaédricos.
Se han localizado los residuos de las proteínas estructurales que rigen el tropismo de estos virus, se dispone de la estructura tridimensional de la cápsida a alta resolución para alguna de sus miembros, y se han descrito características importantes de la patología asociada a su infección. El parvovirus MVMp no produce síntomas conocidos ni se multiplica de forma evidente en ratones adultos o recién nacidos. Sin embargo, en nuestro laboratorio pudimos constatar un proceso reproducible de adaptación a ratones inmunodeficientes (SCID) cuando se inyectaba directamente en sangre.
Los nuevos virus emergentes se caracterizan por tener un fenotipo alterado en cultivos celulares y por haber adquirido un alto grado de virulencia.
La secuenciación de estos virus reveló la existencia varias mutaciones puntuales concentradas en una región del genoma que codifica por las proteínas estructurales de la cápsida. Los cambios de aminoácidos a los que daban lugar estaban situados en una zona accesible y cercana al eje de simetría de orden 2 de la cápsida de MVMp.
La construcción de virus mutantes puntuales en dos de estas posiciones nos permitió demostrar su implicación en el tamaño de placa de lisis, en la afinidad por el receptor celular, y en la virulencia en ratones SCID.
A tiempo tardíos de infección de ratones SCID con estos mutantes puntuales, observamos la aparición de un segundo grupo de mutaciones que coincide temporalmente con la afectación de órganos hematopoyéticos y con una leucopenia aguda y letal, sugiriendo un cambio de tropismo in vivo.
Por último, el parvovirus MVMi es capaz de escapar a la acción neutralizante de un anticuerpo monoclonal administrado en un protocolo de inmunoterapia pasiva de ratones SCID, evidenciando nuevamente la capacidad de adapt
