Resumen de T arget - based design, structural optimization and characterization of novel hepatitis b virus capsid assembly modulators
La hepatitis B crónica es una infección hepática causada por el virus de la hepatitis B (VHB). A pesar de la disponibilidad de una vacuna profiláctica, la infección por VHB sigue siendo un problema de salud mundial grave. Actualmente, la infección por VHB se trata con análogos de nucleós(t)idos (NUC) y con terapia basada en interferón (IFN-α), que no proporcionan una cura útil. Por tanto, existe una necesidad significativa de desarrollar nuevas terapias destinadas a la erradicación completa del virus de los hepatocitos infectados. Las moléculas pequeñas que actúan como moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM) se han reconocido como agentes antivirales prometedores para curar la infección crónica por VHB. El proyecto VIRO-FLOW tiene como objetivo la identificación de nuevos agentes curativos para el VHB, integrando las ventajas de la química de flujo continuo con tecnologías de bioensayos in vitro en microfluídica. El objetivo final del presente proyecto de tesis fue la creación de un sistema para la generación de datos de relación estructura-actividad (SAR), donde se podría utilizar un conjunto de técnicas computacionales para acelerar el proceso de identificación de hits/leads, para optimizar la eliminación de las propiedades farmacológicas indeseables de los compuestos activos conocidos y guiar la síntesis de quimiotecas de compuestos en batch o en flujo continuo. El diseño de moléculas asistido por métodos computacionales innovadores, que incluyen la detección virtual, scaffold hopping, el diseño in silico de quimiotecas dirigidas y los estudios de acoplamiento molecular, adoptados en este trabajo de investigación, llevaron a la identificación de nuevas quimiotecas de CAM del VHB. También se ha desarrollado un método eficaz para la síntesis de compuestos con estructura basada en [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida mediante flujo continuo y con la ayuda de cálculos DFT para dilucidar el mecanismo del proceso.
