Papel de sirt2 en el control epigenético del ciclo celular
- Autores: Maria Dolores Espinosa Alcantud
- Directores de la Tesis: Alejandro Vaquero García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles Martínez Balbás (presid.), Francesc Vinyals Canals (secret.), Sergi Cuartero Betriu (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La cromatina es una estructura dinámica altamente regulada durante el ciclo celular a través de las modificaciones epigenéticas, lo cual tiene un gran impacto a nivel de la replicación, la transcripción y la reparación de daño en el ADN. Dentro de estos cambios se incluyen las modificaciones post-traduccionales de las histonas, entre las que cabe destacar la acetilación y la metilación de lisinas. La acetilación de la lisina 16 de la histona H4 (H4K16ac) se asocia a un estado abierto de la cromatina y a activación transcripcional y está íntimamente relacionada con la monometilación de la lisina 20 de la misma histona (H4k20me1) asociada a una conformación cerrada de la cromatina y, consecuentemente, a represión transcripcional. Dada su importancia en la progresión por el ciclo celular, ambas modificaciones se encuentran finamente reguladas. En este trabajo hemos intentado entender el papel de las sirtuinas, y en particular de SIRT2, en el control del ciclo celular a través de dos objetivos. El primero de estos objetivos trata de entender el impacto del antagonismo funcional existente entre SIRT2 y MOF en el ciclo celular a través del control de H4K16ac y H4K20me1. SIRT2 controla los niveles de H4K16ac de manera directa y también, de manera indirecta, a través de la desacetilación de la principal acetiltransferasa de esta marca, MOF, controlando su actividad y estabilidad durante G2/M. Además, ambas enzimas regulan el establecimiento de H4K20me1 controlando la presencia de la metiltransferasa PR-SET7 en la cromatina. Adicionalmente, en este estudio se ha visto que MOF interacciona con la demetilasa de H4K20me1, PHF8, de manera dependiente del ciclo celular y regulada por la actividad de SIRT2. La pérdida de MOF provoca un incremento de los niveles de H4K20me1 que desencadena una hipercompactación de la cromatina debido a un aumento en la carga de condensinas que parece tener un impacto en el bloqueo de las células en G2/M. Funcionalmente, estos cambios generales en H4K20me1 no afectan al patrón de distribución de la marca en el genoma, si no que este aumento tiene lugar en el cuerpo de ciertos genes relacionados con la vía Wnt/-catenina y se asocia a un incremento de la transcripción de los mismos. Todos estos efectos a nivel de H4K20me1, carga de condensinas, ciclo celular y expresión génica son parcialmente prevenidos por la deficiencia de SIRT2. Asimismo, MOF interacciona con la nucleoporina NUP188 de forma controlada por la actividad de SIRT2, abriendo un nuevo enfoque en este antagonismo entre SIRT2 y MOF.
El segundo objetivo de este trabajo trata de entender la contribución específica de SIRT1 y SIRT2 a los niveles globales de H4K16ac y el efecto de ésta sobre el ciclo celular. A diferencia de SIRT2 que es citoplasmática y desacetila H4K16ac globalmente en G2/M, SIRT1 es nuclear y desacetila regiones específicas durante todo el ciclo celular. Resultados preliminares indican que, en ausencia de estrés, la falta de SIRT1, SIRT2 o ambas en células Hela no implica cambios de las marcas H4K16ac, H3K9ac y γH2AX, pero si a nivel de la progresión por el ciclo celular. En cambio, en presencia de estrés oxidativo, si se observan cambios de H4K16ac y también a nivel de ciclo celular.
En conjunto nuestros resultados evidencian la importancia de SIRT2 en el control epigenético del ciclo celular a través de H4K16ac y H4K20me1. Estos datos tienen una gran relevancia a la hora de conseguir un mejor entendimiento de las posibles causas de la inestabilidad genómica asociada a procesos como cáncer y envejecimiento.
