Applications of flow chemistry methods and computeraided approaches to expedite the development of hbv inhibitors
- Autores: Justine Raymond
- Directores de la Tesis: Miquel Angel Pericàs (dir. tes.), Helmut Buschmann (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Rovira i Virgili ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Amat Tusón (presid.), Montserrat Diéguez Fernández (secret.), Thierry Langer (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencia y Tecnología Química por la Universidad Rovira i Virgili
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La hepatitis B es una infección hepática grave, y la principal causa de cáncer de hígado, causada por el virus de la hepatitis B (VHB). Aunque se dispone de una vacuna profiláctica, la hepatitis B sigue siendo un problema de salud grave. Actualmente, las terapias antivirales aprobadas por la FDA se limitan a Interferones de tipo 1 y análogos de nucleós(t)idos que reducen los niveles de antígeno del VHB. Recientemente, se ha identificado una nueva clase de compuestos denominados moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM) como agente antiviral, que muestra el potencial de eliminar eficazmente el ADN del VHB de las células hepáticas infectadas.
El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de metodologías novedosas, en flujo continuo y computacionalmente impulsadas, para acelerar el descubrimiento de nuevos inhibidores del VHB dentro del proyecto VIRO-FLOW. Estos nuevos procesos facilitaron la obtención de componentes de interés en el desarrollo de un nuevo quimiotipo de compuestos CAM. Además, también se ha desarrollado una ruta eficaz para sintetizar [1,2,4]triazolo- [1,5-a]-piridina-2-carboxamidas en flujo continuo. Se evaluaron las limitaciones de la reacción y se ha proporcionado una mecanismo de la reacción mediante cálculos DFT. Además, se diseñaron y optimizaron rutas sintéticas que combinan procesos batch y flujo continuo para obtener una nueva quimioteca. Mediante un estudio de la relación estructura-actividad y se identificaron dos compuestos lead. Por otro lado, se creó un método de cribado virtual que combina modelos de farmacóforos y el acoplamiento molecular para priorizar la síntesis de nuevos compuestos, dando como resultado nuevos análogos con mayor actividad que el lead inicial. Finalmente, se utilizó una combinación de dinámica molecular y modelos de farmacóforos para realizar un gran cribado virtual. El método condujo a la selección de treinta moléculas con una excelente relación con fármacos antivirales que serán posteriormente evaluados.
