Síntesis de nucleósidos y oligonucleótidos con potencial actividad farmacológica
- Autores: Virginia Martín Nieves
- Directores de la Tesis: Susana Fernández González (dir. tes.), Miguel Ferrero Fuertes (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Oviedo ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Eritja Casadellà (presid.), María del Rosario Brieva Collado (secret.), Iván Lavandera García (voc.), María José Hernáiz Gómez-Dégano (voc.), Yogesh S. Sanghvi (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Síntesis y Reactividad Química por la Universidad de Oviedo
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RUO
- Resumen
RESUMEN Los nucleósidos son los monómeros precursores de los ácidos nucleicos, los cuales ejercen un papel fundamental en los procesos genéticos de todos los organismos vivos. Por ello, los nucleósidos naturales representan un excelente punto de partida para el diseño de fármacos y, en la actualidad, existen más de treinta análogos de nucleósidos y nucleótidos aprobados para el tratamiento de cánceres e infecciones virales. Por otro lado, el potencial terapéutico de los oligonucleótidos sintéticos, especialmente después del descubrimiento del mecanismo del ARN de interferencia y del ARN no codificante, ha desencadenado grandes esfuerzos para el desarrollo de ácidos nucleicos miméticos.
Esta Tesis Doctoral está dividida en cuatro capítulos, cada uno de los cuales aborda el estudio de diferentes análogos de nucleósidos y oligonucleótidos desde una perspectiva sintética, mostrando en algunos casos los resultados de su evaluación biológica.
En el primer capítulo, se han sintetizado nuevos 1’-homo-N-2’-desoxi-α-nucleósidos de A, C, T, U, 5-FU y 5-IU a través del acoplamiento de una nucleobase y un precursor de azúcar tosilado. Además, se han obtenido dímeros derivados resultantes del acoplamiento del azúcar en las posiciones N-1 y N-3 de la base. Se ha evaluado la actividad biológica de estos compuestos como antivirales y se han realizado estudios de citotoxicidad.
En el segundo capítulo, se han sintetizado varios 2’,3’-didesoxinucleósidos y 2’,3’-dideshidro-2’,3’-didesoxinucleósidos antivirales mediante un método general a partir de los correspondientes ribonucleósidos. Este nuevo protocolo es simple, económico, seguro e industrialmente benigno para las síntesis a gran escala de estos análogos.
En el tercer capítulo, se describe la síntesis y la aplicación de oligonucleótidos funcionalizados que presentan nuevas moléculas enlazadoras basadas en azúcares derivados de aminometil y mercaptometil. Se han preparado seis nuevos fosforamiditos a partir de un precursor de cianoazúcar común. El derivado de aminometil se ha protegido con dos grupos ortogonales que permiten la introducción de dos ligandos diferentes en un único oligonucleótido.
En el cuarto capítulo, se han sintetizado análogos de L-nucleósidos de C, U, 5-IU y 5-CF3-T con residuos 2’-O-alquilo (2’-O-metilo y 2’-O-metoxietilo) a partir de L-arabinosa, un azúcar barato disponible en la naturaleza. Las modificaciones 2’-O-Me y 2’-O-MOE son utilizadas frecuentemente en el diseño de D-oligonucleótidos terapéuticos. Los derivados sintetizados se utilizarán para la preparación de L-oligonucleótidos.
Parte de los resultados obtenidos a lo largo de esta Tesis Doctoral han sido publicados en los siguientes artículos: “Novel 1’-homo-N-2’-deoxy-α-nucleosides: synthesis, characterization and biological activity”. A. Carnero, V. Martín-Nieves, Y. S. Sanghvi, O. O. Russel, L. Bassit, R. F. Schinazi, S. Fernández, M. Ferrero. RSC Adv. 2020, 10, 15815-15824.
“Oligonucleotides Containing 1‑Aminomethyl or 1‑Mercaptomethyl-2-deoxy‑D‑ribofuranoses: Synthesis, Purification, Characterization, and Conjugation with Fluorophores and Lipids”. V. Martín-Nieves, C. Fàbrega, M. Guasch, S. Fernández, Y. S. Sanghvi, M. Ferrero, R. Eritja. Bioconjugate Chem. 2021, 32, 350-366.
SUMMARY Nucleosides are building-blocks of nucleic acids, which play a key role in the genetic process of all living organisms. For that reason, the naturally occurring nucleosides represent a unique starting point for drug design and, currently, there are more than thirty nucleoside and nucleotide analogues on the market approved for the treatment of cancer and viral infections. On the other hand, the therapeutic potential of synthetic oligonucleotides, especially after discovery of the RNA interference mechanism and noncoding RNA, has triggered a large research effort in the development of nucleic acids mimics.
This PhD Thesis comprises four chapters, in wich different nucleoside and oligonucleotides analogs have been studied from a synthetic perspective, showing in some cases the results of their biological evaluation.
In the first chapter, novel 1’-homo-N-2’-deoxy-α-nucleoside analogs of A, C, T, U, 5-FU, and 5-IU have been synthesized via coupling of a nucleobase and a tosylated intermediate sugar precursor. Additionally, dimer derivatives resulting from the coupling of the sugar moiety at the N-1 and N-3 positions of the base have been obtained. The biological activity of these compounds as antivirals and cytotoxic studies has been measured.
In the second chapter, several 2’,3’-dideoxynucleoside and 2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoxynucleoside antiviral derivatives have been synthesized through a general method from the corresponding ribonucleosides. This new synthetic protocol is simple, inexpensive, safe and industrially benign for the large-scale syntheses of these analogs.
In the third chapter, the synthesis and application for oligonucleotide functionalization of novel tethers based on aminomethyl and mercaptomethyl sugar derivatives has been described. Six novel phosphoramidites have been prepared from a common cyano sugar precursor. The aminomethyl sugar has been protected with two orthogonal groups enabling the introduction of two different ligands in a single oligonucleotide.
In the fourth chapter, L-nucleoside analogs of C, U, 5-IU and 5-CF3-T with 2’-O-alkyl residues (2’-O-methyl and 2’-O-methoxyethyl) have been synthesized from L-arabinose, a cheap natural L-sugar. 2’-O-Me and 2’-O-MOE modifications are commonly used in the design of therapeutic D-oligonucleotides and therefore these synthesized derivatives will be use as building-blocks to prepare L-oligonucleotides.
Part of the results obtained along this PhD Thesis have been published in: “Novel 1’-homo-N-2’-deoxy-α-nucleosides: synthesis, characterization and biological activity”. A. Carnero, V. Martín-Nieves, Y. S. Sanghvi, O. O. Russel, L. Bassit, R. F. Schinazi, S. Fernández, M. Ferrero. RSC Adv. 2020, 10, 15815-15824.
“Oligonucleotides Containing 1‑Aminomethyl or 1‑Mercaptomethyl-2-deoxy‑D‑ribofuranoses: Synthesis, Purification, Characterization, and Conjugation with Fluorophores and Lipids”. V. Martín-Nieves, C. Fàbrega, M. Guasch, S. Fernández, Y. S. Sanghvi, M. Ferrero, R. Eritja. Bioconjugate Chem. 2021, 32, 350-366.
