Design and functional validation of pain modulators: crosstalk between traak and trpv1

• Autores: Magdalena Nikolaeva Koleva
• Directores de la Tesis: Gregorio Fernández Ballester (dir. tes.), Isabel Devesa Giner (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Villalaín Boullón (presid.), Ana Gomis García (secret.), Andrés Morales Calderón (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Celular por la Universidad Miguel Hernández de Elche
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología molecular
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• Resumen

  • Múltiples patologías transcurren en presencia de dolor crónico. Hasta un 20% de la población europea sufre de dolor crónico, por lo que la carga social y económica relacionada con este es muy elevada. En la actualidad sí existen tratamientos para el dolor a pesar de que su eficacia es limitada y su uso prolongado conlleva a la aparición de importantes efectos secundarios. La modulación de canales iónicos ha constituido desde hace mucho tiempo una diana para tratar el dolor. Recientemente, la escasamente explorada familia de canales iónicos K2P ha ido ganando importancia en la modulación del dolor. Cabe mencionar que la presencia de TRAAK en neuronas sensoriales, junto con su colocalización con thermoTRPs, abre una vía innovadora de tratar el dolor. El principal objetivo del presente trabajo es la identificación y validación funcional de moduladores selectivos de TRAAK o moduladores dobles de TRAAK y TRPV1. Los ensayos de cribado virtual de numerosas librerías de ligandos permitieron la identificación de moduladores putativos de TRAAK. El anatagonista de la topoisomerasa I irinotecan, mostró un incremento sostenido en el tiempo, reversible y dosis dependiente de las corrientes mediadas por TRAAK. Irinotecan aumentó la hiperpolarización de los potenciales de acción en un modelo neuropático de neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal inducido por taxol. Los antagonistas del receptor de histamina 1, astemizol y terfenadin, disminuyeron la corriente basal mediada por TRAAK de forma reversible y dosis dependiente. Terfenadin causó el disparo de potenciales de acción a través de despolarización del potencial de membrana de las neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal. AG1529 no tuvo efecto sobre la corriente de TRAAK, pero causó antagonismo sobre TRPV1. De forma preferente y reversible bloqueó la corriente de TRPV1 inducida por capsaicina y afectó marginalmente la corriente del canal inducida por pH ácido. No tuvo efecto sobre la apertura de TRPV1 provocada por voltaje o temperatura alta. Mostró reactividad cruzada sobre TRPM8 y TRPA1. El modelo in silico de acoplamiento molecular localizó AG1529 en el bolsillo de unión de capsaicina. El desplazamiento de la EC50 de capsaicina hacia mayores valores apoya la hipótesis de antagonismo de AG1529 competitivo con capsaicina. El compuesto fue capaz de bloquear el disparo de potenciales de acción neuronales inducidos por capsaicina. A pesar de las muchas incógnitas que deben ser exploradas en mayor detalle, este trabajo establece las bases de una nueva forma de modular el dolor crónico.