Ayuda
Ir al contenido

Dialnet


Factores condicionantes de la variabilidad fenotípica de los síndromes arritmogénicos hereditarios: análisis funcional de mutaciones asociadas a los síndromes de Brugada y de QT largo

  • Autores: Paloma Nieto Marín
  • Directores de la Tesis: María Eva Delpon Mosquera (dir. tes.), Juan Tamargo Menéndez (dir. tes.), Ricardo Caballero Collado (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
  • Idioma: español
  • Número de páginas: 235
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Rodríguez Artalejo (presid.), Luis Rivera de los Arcos (secret.), Lucinda Villaescusa Castillo (voc.), Antonio Gonzalo Castellano Orozco (voc.), Valentín Ceña Callejo (voc.)
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
  • Materias:
  • Enlaces
  • Resumen
    • español

      Los síndromes de Brugada (SBr) y de QT largo (SQTL) son los síndromes arritmogénicos hereditarios (SAH) más prevalentes. En ambos casos, la expresividad y la penetrancia entre los portadores de las mutaciones causales son muy variables y dependen, entre otros, de factores demográficos. Cada vez existen más evidencias que sugieren que variantes en genes que no son los que hasta la fecha se han relacionado con dichos síndromes y que producen mayor o menor impacto funcional, modulan la penetrancia y la expresividad de los SAH.

      El objetivo de esta Tesis Doctoral es analizar funcionalmente las consecuencias electrofisiológicas y moleculares de las variantes identificadas en tres familias españolas con SAH para identificar su posible papel como responsables o modificadoras de la expresividad y penetrancia de los SAH en los pacientes portadores de las mismas.

      Analizamos los efectos de la variante p.S1961N en los canales de Ca2+ (Cav1.2) cardíacos (gen CACNA1C) y que generan la corriente de tipo L (ICa,L). Dicha variante se identificó en un sujeto (probando) y varios de sus familiares que eran portadores simultáneamente de otra mutación en el gen SCN5A (heterocigosis digénica) que codifica los canales de Na+ cardíacos (Nav1.5) que generan la corriente responsable de la despolarización durante la fase 0 (INa) de los potenciales de acción (PAs). La densidad de la ICa,L generada por los canales p.S1961N Cav1.2 era significativamente menor que la generada por los canales WT. Además, la variante aceleraba de forma marcada la cinética de inactivación dependiente de voltaje de la ICa,L lo que disminuye marcadamente la cantidad de Ca2+ que entraba en el interior de la célula durante los PAs y con ello, la duración (DPA) de los PAs. Estos datos explican por qué los portadores de las dos variantes presentaban, en condiciones basales, características electrocardiográficas normales, ya que la variante en Cav1.2 compensaba la prolongación de la DPA producida por la mutación p.R1644H Nav1.5.

      En un paciente con SQTL y en otro con SBr identificamos sendas variantes en el gen TBX5 que codificaban el factor de transcripción (FT) p.D111Y y p.F206L Tbx5, respectivamente. Nuestros resultados demostraron que Tbx5 se expresa abundantemente en ventrículo adulto humano y que su expresión se correlaciona positivamente con la de Nav1.5 dado que Tbx5 WT ejerce un efecto protranscripcional sobre el promotor humano de SCN5A. Además, también ejerce un efecto represor sobre los promotores de los genes que codifican la Ca-calmodulina cinasa II (CaMKII) y la bIVespectrina.

      La variante p.F206L mantiene la capacidad de unirse al promotor de SCN5A, compitiendo con la forma WT por la unión, pero carece de efecto protranscripcional. lo que se traduce en una disminución marcada en la expresión de canales Nav1.5 y de la INa en miocitos humanos derivados de células madre pluripotentes inducidas (hiPSC-CM). En ratones que trans-expresaban p.F206L Tbx5 se observó un ensanchamiento significativo del QRS, reproduciendo el patrón electrocardiográfico de un modelo murino de SBr. Por tanto, la variante p.F206L Tbx5 podrían ser responsable de la aparición del SBr en los portadores.

      La variante p.D111Y sí ejerció el efecto protranscripcional sobre SCN5A. Sin embargo, la expresión de p.D111Y Tbx5 aumentaba de forma significativa la densidad del componente sostenido de la INa (INa,L) ya que no reprimía la expresión de los genes que codifican la CaMKII y la bIVespectrina lo que promueve la fosforilación del canal Nav1.5. El aumento de la INa,L prolonga de forma marcada la DPA en hiPSC-CM y el QTc en ratones que trans-expresaban p.D111Y Tbx5. Así, los efectos producidos por p.D111Y Tbx5 podrían explicar el SQTL del portador de la variante.

      Por tanto, el análisis electrofisiológico y molecular de las variantes identificadas ha permitido identificar un nuevo gen asociado a los SAH y una variante en el gen CACNA1C que actúa como modulador genético de la expresividad y penetrancia de los SAH.

    • English

      Brugada (BrS) and long QT (LQTS) syndromes are the two most prevalent inherited arrhythmia syndromes (IAS). In both cases, the expressivity and the penetrance of these syndromes are very variable among mutant carriers and depend on demographic factors. Increasing evidence suggests that variants ingenes that have not yet been related to such syndromes, which produce a large or small functional impact, modulate the penetrance and expressivity of IAS.Therefore, the MAIN OBJECTIVE of this DOCTORAL THESIS is to functionally analyze the electrophysiological and molecular consequences of the variants found in three Spanish families with IAS to elucidate their possible role as responsible for or modifiers of the expressivity and penetrance of the IAS in the patients carrying those mutations...


Fundación Dialnet

Dialnet Plus

  • Más información sobre Dialnet Plus

Opciones de compartir

Opciones de entorno