Resumen de Alteraciones funcionales y actividad epiléptica en modelos animales de epilepsia mioclónica progresiva y de demencia frontotemporal
Ana María García Cabrero
La enfermedad de Lafora es una forma rara de epilepsia mioclónica progresiva que se hereda de forma autosómica recesiva. Puede ser debida a mutaciones en el gen EPM2A, que codifica la proteína laforina, y en el gen EPM2B, que codifica la proteína malina. La característica neuropatológica de la enfermedad es la presencia de cuerpos de Lafora, polímeros similares al glucógeno, insolubles y pobremente ramificados (poliglucosanos) en el sistema nervioso central y en otros órganos y tejidos y son positivos para la tinción de PAS. En este trabajo se han utilizado dos modelos animales generados mediante manipulación genética de los dos genes conocidos hasta el momento como responsables de la enfermedad de Lafora, los ratones Epm2a-/- y Epm2b-/-, para analizar las alteraciones neurológicas que aparecen en los mismos a consecuencia de la ausencia de las proteínas codificadas por estos genes. Estos ratones presentan neurodegeneración y acumulación de cuerpos de Lafora en tejidos neuronales y no neuronales. A nivel funcional, la falta de estas proteínas produce alteraciones en la actividad y coordinación motoras, déficit en la memoria a corto plazo y discinesias, además de mioclonías que se reflejan en el EEG como puntas, complejos de punta-onda y polipuntas espontáneas. Además los ratones Epm2a-/- manifiestan crisis tónico-clónicas espontáneas y una mayor sensibilidad al agente epileptógeno PTZ, antagonista del receptor GABAA. Las alteraciones neurológicas observadas en los ratones Epm2a-/- y Epm2b-/- se correlacionan con la presencia de abundantes cuerpos de Lafora en corteza cerebral, hipocampo, núcleos basales, núcleos motores del troncoencéfalo y cerebelo, lo que sugiere que estos agregados podrían causar daños cerebrales que conducirían a alteraciones cognitivas y de comportamiento. Estos modelos de Lafora reproducen muchas de las características patológicas de la enfermedad, por lo que pueden constituir una herramienta eficaz para el desarrollo de nuevas terapias.
Adicionalmente, en este trabajo se ha estudiado un modelo experimental transgénico de la proteína tau humana con mutaciones de la demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17 (FTDP-17), los ratones TauVLW, que presentan agregados de tau hiperfosforilado, alteraciones motoras y déficit cognitivos. Estos ratones muestran también crisis epilépticas espontáneas, que se reflejan en el EEG como complejos de punta-onda de frecuencia variable. Además, presentan una sensibilidad notablemente mayor al agente epileptógeno PTZ, reflejando la existencia de alteraciones en los circuitos GABAérgicos. Este modelo constituye un valioso instrumento para el estudio de los factores que influyen en la aparición de crisis epilépticas en determinadas demencias y en otras enfermedades neurodegenerativas.
