Resumen de Acciones de los nitro-ácidos grasos sobre la activación de los Linofcitos T
Los nitro-ácidos grasos (NO2-FA) son productos de la nitración de ácidos grasos insaturados que exhiben acciones antiinflamatorias en una variedad de modelos celulares y animales. Mediante nitroalquilación, una modificación postraduccional reversible de grupos nucleofílicos en residuos de proteínas reguladoras clave, estos compuestos electrofílicos pueden interferir con múltiples vías de señalización intracelular que contribuyen a la inflamación. Hasta la fecha, se han identificado varias proteínas y factores de transcripción como dianas de los NO2-FA, lo que tiene como resultado efectos antioxidantes y antiinflamatorios. En este sentido, el ácido nitro-oleico(NO2-OA) media reacciones de nitroalquilación con factores de transcripción como el receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ), el factor nuclear κB (NF- κB), el factor transductor de señales y activador de la transcripción (STAT3) o la proteína asociada a ECH similar a Kelch (Keap1), entre otros, modificando así su actividad y promoviendo cambios en la expresión génica a nivel transcripcional. En esta tesisdoctoral hemos examinado los efectos de NO2-OA en la activación de los linfocitos T, poniendo de manifiesto que los ácidos 9- y 10-nitro-oleico (9NOA y 10NOA, respectivamente), pero no su precursor, el ácido oleico (OA), reducen la proliferación de los linfocitos T, la expresión de los marcadores de activación CD25 (cadena α del receptor de la interleuquina 2) y CD71 (receptor de transferrina) en la membrana plasmática, y la expresión de genes de citoquinas como las interleuquinas (IL)-2, IL-4 o interferón (IFN)-γ. Además, hemos demostrado que los NO2-OA inhiben la actividad transcripcional del factor de transcripción nuclear de células T activadas (NFAT), y que esta inhibición tiene lugar a través de la regulación de la actividad fosfatasa de la calcineurina (CaN) ya que el NO2-OA inhibe la desfosforilación de NFAT y su translocación al núcleo en linfocitos T activados. Finalmente, mediante aproximaciones proteómicas, demostramos que el NO2-OA nitroalquila la calcineurina A (CaNA) encuatro cisteínas (Cys129, 228, 266 y 372), de las cuales solo la nitroalquilación en la Cys372 fue de importancia para la regulación de la actividad fosfatasa de CaN en las células, alterando la formación funcional del heterodímero CaNA/CaNB. Estosresultados proporcionan nuevas evidencias sobre los mecanismos por los cuales los lípidos electrofílicos bioactivos como el NO2-OA ejercen sus acciones inmunomoduladoras, poniendo de manifiesto su potencial como fármacos terapéuticos para la modulación de la respuesta inmune dependiente de células T.
