Resumen de Research and development of vaginal mucoadhesive formulations of tenofovir sustained release for HIV prevention
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Tal y como indica la Organización Mundial de la Salud, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa siendo un grave problema de salud pública a nivel mundial. Aunque está extendida por todo el mundo, la zona más castigada es el África subsahariana, donde gran parte de las cifras responden a la transmisión sexual del virus a mujeres. Por todo esto, la prevención es imprescindible para frenar el avance de la infección.
Entre las distintas herramientas destinadas a prevenir la transmisión del VIH, los microbicidas vaginales emergen como una opción prometedora que podría estar bajo el control de estas mujeres. El Tenofovir (TFV) es uno de los fármacos antirretrovirales más estudiados en el desarrollo de los microbicidas, habiendo alcanzado algunas de sus formulaciones la fase clínica. Sin embargo, los resultados de los ensayos más avanzados hacen dirigir la mirada hacia nuevos sistemas que ofrezcan una protección prolongada frente al virus y promuevan una mayor adherencia por parte de las pacientes.
Con estos antecedentes, el objetivo de esta tesis doctoral fue desarrollar y evaluar microbicidas vaginales mucoadhesivos que permitieran una liberación sostenida de TFV para la prevención de la transmisión sexual del VIH. Asimismo, se perseguían formulaciones cómodas para las pacientes, capaces incluso de liberar el fármaco más rápidamente en presencia de semen debido al cambio de pH (pH-sensibles), y en distintas formas de dosificación para ofrecer varias opciones a las usuarias.
En esta línea, los bigeles surgen como formas farmacéuticas alternativas cuya formulación a partir de un hidrogel y un organogel permite la obtención de sistemas en los que ambas fases están gelificadas. Esto les concede algunas de las características de los microbicidas vaginales ideales como la liberación controlada de fármacos y la retención en la mucosa gracias a su mucoadhesividad. En base a esto, se propuso la formulación de bigeles liofilizados para la administración vaginal de TFV. En una primera etapa se determinaron la proporción organogel/hidrogel y los tensioactivos que conducían a una estructura de auténtico bigel y, tras su liofilización, a los mejores resultados en términos de confort, bioadhesión y liberación del fármaco. Partiendo de esta formulación, en la siguiente etapa se obtuvieron bigeles liofilizados pH-sensibles al modificar el polímero formador del hidrogel. Estos sistemas ofrecían una liberación sostenida de TFV en el medio vaginal que se aceleraba en presencia del fluido seminal, lo que supondría una mayor protección en el momento del coito.
Por otro lado, se desarrollaron films bicapa basados en un polímero sensible al pH y otro mucoadhesivo cargados con TFV. En primer lugar, se definió la proporción del polímero inteligente y de los plastificantes que confería a estos films las mejores características mecánicas y la liberación pH-dependiente más sostenida en el medio vaginal. En segundo lugar, se empleó el porcentaje seleccionado de los plastificantes para formular estos films con otros polímeros mucoadhesivos. Así, se establecieron la cantidad del polímero pH-sensible y la naturaleza del mucoadhesivo que les otorgaban unas características mucoadhesivas robustas y unos perfiles de cesión que se traducían en una posología cómoda.
Por último, se sintetizaron a distintas temperaturas partículas porosas híbridas basadas en silicio y se funcionalizaron para su uso como excipientes de carga y liberación controlada de TFV. Los datos de citotoxicidad y de carga y cesión del fármaco determinaron la temperatura de obtención óptima de estos materiales.
Los resultados obtenidos permiten concluir que, seleccionando los excipientes adecuados y las proporciones óptimas de los mismos o bien su temperatura de síntesis, los bigeles liofilizados, los films bicapa y las partículas porosas híbridas poseen un gran potencial para la administración vaginal de TFV en la prevención de la transmisión sexual del VIH.
- English
As indicated by the World Health Organization, the infection by the human immunodeficiency virus (HIV) continues to be a serious public health problem worldwide. The high figures registered each year show the need for urgent measures in this respect. Although it is extended throughout the world, the most affected area is sub-Saharan Africa. The sexual transmission of the virus to women, supported by the inequalities between men and women and the violence against them, among other factors, explains much of the shocking data in these countries. For all this, prophylaxis emerges as an essential measure to stop the progress of the infection.Among the different tools intended for preventing the sexual transmission of HIV, microbicides for vaginal administration of antiretroviral drugs are a promising option for women living in the most affected areas, as they would give them the power that they do not have with other strategies such as the use of condom. Tenofovir (TFV) is one of the most studied antiretroviral drugs for both treatment and prevention of the infection which has been included in different vaginal dosage forms (especially gels), some of them having even reached clinical trials. However, the results of studies in advanced stages highlight the need for new formulations which could offer prolonged protection against the virus thus promoting greater adherence by patients...
