Neuroinflamación y mitofagia en la enfermedad de Parkinson: y posibles estrategias terapéuticas para las tauopatías

• Autores: Sara Sánchez Castro
• Directores de la Tesis: Isabel Lastres Becker (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 174
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Fernández Ruiz (presid.), Ana Isabel Rojo Sanchís (secret.), Ana Martínez Gil (voc.), Javier Díaz Nido (voc.), José Manuel Fuentes Rodríguez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que se caracteriza por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la Substantia Nigra pars compacta (SNpc) y la acumulación de agregados proteicos, llama-dos cuerpos de Lewy, siendo la proteína α-sinucleína (α-SYN) la más abundante. La neu-roinflamación y la disfunción mitocondrial también juegan un papel relevante en la EP. Además, determinados pacientes de la EP presentan agregados fosforilados de la proteí-na TAU, característica de las tauopatías. Así, este estudio se centra en investigar meca-nismos moleculares subyacentes a la EP, y en buscar un tratamiento para las tauopatías.

    La neuroinflamación crónica de bajo grado es un evento clave en la EP donde la comu-nicación neurona-microglía es vital. Por ello, en este trabajo estudiamos por primera vez, el estado del sistema de la quimioquina fractalquina (CX3CL1) y su receptor CX3CR1 en la EP para, posteriormente, profundizar en la implicación del eje CX3CL1-CX3CR1 en la neurodegeneración y neuroinflamación asociada a la sobreexpresión de h-α-SYNWT o h-α-SYNA53T en ratones silvestre (Cx3cr1+/+) o deficientes (Cx3cr1-/-) para el receptor CX3CR1. La sobreexpresión de h-α-SYNWT o h-α-SYNA53T indujo neurodegeneración y neuroinflamación, exacerbadas en el caso de h-α-SYNA53T y potenciándose en los ratones Cx3cr1-/-; jugando CX3CR1 un papel en la neuroinflamación inducida por h-α-SYNA53T.

    Otra característica subyacente a la EP es la disfunción mitocondrial, donde el proceso de la mitofagia—autofagia de mitocondrias dañadas—podría ser clave en el desarrollo de la enfermedad. Por ello, nos hemos planteado estudiar la mitofagia en nuestro modelo murino de la EP. Los resultados muestran que la sobreexpresión de h-α-SYNWT o h-α-SYNA53T conduce a una mitofagia disminuida en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc, mientras que en los astrocitos reactivos se produce un aumento de la mitofagia.

    Recientemente, se han descrito agregados fosforilados de TAU en pacientes de la EP con mutaciones en LRRK2; sugiriendo que la inhibición de la quinasa LRRK2 también podría ser una estrategia terapéutica para las tauopatías donde TAU se encuentra hiper-fosforilado. Por ello, analizamos los efectos del inhibidor de LRRK2, JZ1.40, en un modelo murino de tauopatía. JZ1.40 mejora el deterioro cognitivo inducido por la sobreexpre-sión de hTAUP301L, que se correlaciona con la prevención de la degeneración de las célu-las granulares del giro dentado; teniendo un efecto neuroprotector in vivo.

    En conjunto, esta Tesis Doctoral ahonda en los mecanismos de neuroinflamación y mitofagia en la EP, y establece una posible estrategia terapéutica para las tauopatías