Caveolae mechanoadaptation to lipid droplet growth facilitates adipocyte expansion

• Autores: Maria del Carmen Manuela Aboy Parda
• Directores de la Tesis: Miguel Ángel del Pozo Barriuso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 140
• Títulos paralelos:
  • La adaptación mecánica de las caveolas al crecimiento de la gota lipídica facilita la expansión del adipocito
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Los adipocitos son las células custodias y gestoras de las reservas energéticas del organismo. Su elevada capacidad de expandirse y acumular grandes cantidades de grasa protege al hígado, páncreas y pared vascular del efecto tóxico de depósitos lipídicos ectópicos. La membrana plasmática de estas células está repleta de caveolas, invaginaciones nanoscópicas de la membrana plasmática que constituyen un reservorio de membrana y que protegen al adipocito en situaciones de estrés mecánico. La ausencia de estas estructuras, derivadas de defectos en el gen Caveolina-1 (Cav1) es una de las bases genéticas de la lipodistrofia en humanos. No obstante, no está claro por qué estas estructuras son tan cruciales para el adipocito. En este estudio mostramos como el cambio de la tirosina 14 de Cav1 a fenilalanina es suficiente para limitar la expansibilidad del tejido adiposo in vivo. Los ratones que portan esta mutación tienen una menor cantidad de tejido adiposo, además de adipocitos más pequeños y rígidos. Este fenotipo es leve, y no va acompañado de defectos metabólicos claros, quedando preservados tanto el perfil lipídico en suero como la respuesta a glucosa e insulina. Además, la longevidad de estos animales es similar a los controles. Mediante un minucioso análisis de imagen de microscopía electrónica de transmisión, hemos podido determinar que las caveolas son capaces de sentir el crecimiento de la gota lipídica. Estas estructuras se desensamblan durante el llenado del adipocito, proporcionando membrana extra que podría facilitar su expansión. Hemos estimado que el reservorio de membrana liberado por las caveolas podría facilitar que el adipocito multiplique por cuatro su volumen. No obstante, las caveolas de adipocitos portadores de la mutación Y14F responden menos ante la expansión de la gota lipídica, lo que podría afectar a la expansibilidad del adipocito y justificar su reducido tamaño. Por otro lado, los adipocitos que carecen de caveolas están más afectados, son significativamente más rígidos y más susceptibles de rotura ante un estrés mecánico. Estos resultados sugieren que la ultraestructura de la membrana plasmática del adipocito es esencial para su adaptación mecánica. La ausencia o alteración de caveolas compromete la plasticidad y la integridad del adipocito, lo que conduce a patologías relacionadas con la insuficiencia del tejido adiposo. Por tanto, la biofísica de la membrana plasmática emerge como un importante componente en la especialización mecánica del adipocito y en su función protectora de la salud cardiovascular

  • English

    Adipocytes expand massively to accommodate excess energy stores and protect the organism from lipotoxicity. The adipocyte plasma membrane is populated by caveolae, nanoscopic membrane invaginations that protect cell integrity against mechanical insults. Absence of caveolae leads to lipodystrophy in humans and mouse models, a condition characterized by total or partial ablation of adipose depots. However, it is unclear why these structures are essential for adipocytes. Here we show that a single amino acid change in the caveolar component Caveolin-1 (Cav1) is sufficient to change the mechanical properties of the adipose tissue in vivo and to prevent building up of the adipose tissue. We found that mice carrying Cav1 tyrosine 14 to phenylalanine mutation show mildly impaired adipose tissue expansion and present stiffer and smaller adipocytes. This phenotype does not lead to severe metabolic alterations, since serum lipid profile and glucose metabolism are preserved in this model. In addition, life expectancy of animals carrying this mutation in similar to controls. Caveolae are able to sense lipid droplet (LD) expansion in vivo and disassemble as the adipocyte expands, providing extra membrane that is estimated to enable over a 4-fold increase in volume. However, caveolae in adipose tissue carrying a Cav1 Y14F mutation are slightly less sensitive to LD-induced disassembly, which may prevent an optimal membrane adaptation to the LD expansion. Furthermore, caveolae-lacking adipocytes are stiffer and more sensitive to mechanical stress, undergoing increased cell rupture upon mechanical compression. These results suggest that the ultrastructure of the plasma membrane in adipose tissue is essential for the plasticity and mechanoprotection of adipocytes. Extreme specialization of adipocytes into a LD-filled deposit imposes extreme mechanical conditions to the plasma membrane. To overcome this challenge, evolution has provided an abundant, highly plastic nano-curvature that provides buffering to tension increase. Our study shows how malfunctioning of these structures could compromise plasticity and integrity of the cell membrane, leading to pathologies related to adipose tissue insufficiency. Thereby, plasma membrane mechanics emerges as an important component in cellular mechanical specialization and adipocyte-mediated protection of cardiovascular health