Resumen de Mecanismes d'Acció del bloqueig SGLT2 en la protecció cardiorrenal en la diabetis tipus 2
La enfermedad renal diabética (ERD) es la principal causa de inicio de diálisis en el mundo y se acompaña de una elevada morbimortalidad. Hasta el 2016 solo dos grupos farmacológicos que bloquean el sistema renina-angiotensina (SRA): los inhibidores del enzima conversor de angiotensina (IECAs) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA2), habían demostrado frenar la progresión de la ERD. Recientemente, dos grupos farmacológicos: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los antagonistas selectivos del receptor de endotelina (ARE) han demostrado efectos protectores frente a la progresión de la ERD. El presente trabajo tiene como objetivo estudiar el efecto de la combinación de ambos fármacos asociados al bloqueo del SRA en la nefropatía diabética experimental en el ratón diabético db/db. Para ello se trataron ratones diabéticos db/db con un iSGLT2 (empagliflozina), un ARE (atrasentán), un IECA (ramipril) o sus combinaciones durante 8 semanas. Se analizaron los efectos de estos fármacos sobre parámetros fisiológicos y renales, enzimas del SRA y la expresión de genes del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis. Además, se realizó un estudio de proteómica en extractos corticales renales en los grupos tratados con empagliflozina, ramipril o sus combinaciones para identificar vías fisiopatológicas moduladas de forma diferencial. Los resultados demostraron que la triple terapia con empagliflozina, ramipril y atrasentán comparada con ramipril en monoterapia ofrece una mayor protección frente a la ERD mediante el control glucémico, mayor descenso de presión arterial y prevención de la hiperfiltración glomerular. Esta terapia exhibe además una mayor protección frente a las lesiones renales diabéticas, disminuyendo la expansión de la matriz mesangial glomerular y el estrés oxidativo. Comparada con ramipril en monoterapia, la tripe terapia con empagliflozina, ramipril y atrasentán estimula aún más la expresión del enzima conversor de angiotensina 2 (ECA2) sobre el enzima conversor de angiotensina (ECA) a nivel tanto renal como sérico, indicando una mayor activación del eje no-clásico del SRA, con efectos protectores a nivel sistémico. Finalmente, el estudio de proteómica identificó entre otras, una proteína asociada a la membrana plasmática de 17 kDa (MAP17) que interacciona con SGLT2 y incrementa con empagliflozina. Esta proteína podría ser un mecanismo a través del cual los iSGLT2 son capaces de modular otros transportadores. En conclusión, la triple terapia con empagliflozina, ramipril y atrasentán es superior al bloqueo simple del SRA con ramipril en la ERD. Además, MAP17 podría estar relacionada con los efectos renoprotectores de los iSGLT2.
