Biomarcadors de ressonància magnètica com a factors pronòstics de supervivència en pacients amb glioblastoma
- Autores: Alfredo Eduardo Gimeno Cajal
- Directores de la Tesis: José Puig Alcantara (dir. tes.), Gerard Blasco Solã (codir. tes.), Sonia del Barco Berrón (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Girona ( España ) en 2021
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carmen Balaña Quintero (presid.), Laura Oleaga (secret.), Salvador Pedraza Gutiérrez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina y Salud por la Universidad de Girona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Introducció: La resonància magnètica (RM) és una modalitat d’imatge essencial en la pràctica assistencial de pacients amb glioblastoma (GB), donat que aporta gran quantitat d’informació, tant qualitativa com quantitativa, útil per a l’orientació diagnòstica, pronòstica i planificació terapèutica.
Tot i que alguns estudis han proposat alguns biomarcadors d’imatge basats amb RM (BI-RM) amb valor pronòstic en període prequirúrgic o postquirúrgic, actualment hi ha poca evidència científica que justifiqui la utilitat dels BI-RM com a elements pronòstics de supervivència lliure de progressió (SLLP) i/o supervivència global (SG) en pacients amb GB de diagnòstic recent. Malgrat els darrers i continus avenços terapèutics i la millor caracterització del tumor, tant en la vessant diagnòstica com molecular, el GB segueix essent un tumor de pronòstic infaust. Aquest escenari ofereix la possibilitat de desenvolupar models d’estratificació de pacients que, entre altres aspectes, permeti la investigació de teràpies més eficients i personalitzades.
Objectius: L’objectiu principal d’aquesta tesi és identificar un panell de BI-RM prequirúrgic amb valor pronòstic per a SLLP i SG en pacients amb GB de diagnòstic recent. Els objectius secundaris consisteixen en: i) avaluar si les variables qualitatives, valorades a través de l’escala Visually Accessible Rembrandt Images (VASARI), aporten més informació pronòstica que les variables quantitatives obtingudes del postprocés de les imatges de RM; ii) confirmar la capacitat pronòstica de les variables clíniques i aquelles vinculades amb el tractament; iii) analitzar si els BI-RM incrementen el valor predictiu pronòstic de les les variables demogràfiques, clíniques i de tractament.
Materials i Mètodes: Es varen avaluar un total de 97 pacients (38 dones i 59 homes; edat mitja 60±14 anys) amb confirmació histològica de GB, entre el 10 d’abril del 2014 i el 2 de desembre del 2016, a l’Hospital Universitari Dr Josep Trueta de Girona. Tots els estudis de RM multiparamètrica preoperatòria es van realitzar en un equip de 1.5 Tesla (Intera, Philips Healthcare, Best, The Netherlands) amb bovina cranial de 8 canals. El protocol va incloure seqüències potenciades en T1, FLAIR, T2, T2 gradient eco, difusió, perfusió i postcontrast. Es considerà SLLP a l’interval temporal des del diagnòstic histològic fins a la progressió clínica i/o radiològica de la malaltia, segons els criteris RANO i que van suposar un canvi en el tractament. D’altra banda, es va definir SG com l’interval temporal comprès entre el diagnòstic histològic i la mort del pacient o l’últim seguiment al curs clínic. Pel que fa a l’avaluació radiològica, s’avaluaren 27 variables descriptives en relació a múltiples característiques qualitatives de GB segons l’escala de VASARI (epicentre lesional, lateralitat hemisfèrica lesional, àrees corticals eloqüents involucrades, diàmetre lesional llarg, diàmetre lesional curt, àrea tumoral, grau de realçament, proporció de lesió captant de contrast (LCC), proporció de lesió no captant de contrast (LNCC), proporció de necrosi, multifocalitat o multicentricitat, difusivitat a la LCC, invasió pial, invasió ependimària, afectació cortical, remodelació de calota, component quístic, patró en T1/FLAIR, gruix marginal de realçament, definició marginal de la LCC, definició marginal de la LNCC, proporció edema, hemorràgia intratumoral, invasió substància blanca, LNCC que creua línia mitja, LCC que creua la línia mitja i lesions satèl·lit). Les anàlisis quantitatives es varen realitzar en la plataforma d’anàlisi Olea Sphere versió 3.0. (Olea Medical; La Ciotat, France). Els volums d’interés (VOIs) segmentats, corresponents a la LCC i LNCC, es varen corregistrar amb als mapes de perfusió i difusió. Es van obtenir els valors mitjos del coeficient aparent de difusió (ADC) [mm2 s −1x10-3 ], temps a l’arribada al pic (TTP) [s], temps mig de retard (DMT) [s], volum sanguini cerebral relatiu (rCBV), flux sanguini cerebral relatiu (rCBF), constant de permeabilitat (K2) i temps de trànsit mig (MTT) [s] per al conjunt de vòxels englobats en cadascuna de les VOIs. Des de la vertent estadística, es va realitzar una modelització bivariant i multivariant per tal de identificar un panell pronòstic de BI-RM en termes de SLLP i SG.
Finalment, es va realitzar una estimació no paramètrica de la funció de la supervivència a través de la prova de Kaplan-Meier. En tots els contrastos realitzats, el nivell de significació estadística utilitzat fou un p-valor ≤ 0.05. El programari estadístic utilitzat per a realitzar tots aquests anàlisis fou Minitab versió 16.1.1 (Minitab Inc, State College, PA, USA).
Resultats: El 71% dels pacients tenia una edat ≥ 65 anys. El 55.67% dels pacients foren tractats seguint el protocol estàndar [cirurgia seguida de temozolomida (TMZ) i radioteràpia concomitant, amb administració posterior de TMZ adjuvant segons el protocol Stupp]. La resta de pacients reberen altres tractaments (TMZ sola, cirurgia i radioteràpia, radioteràpia i TMZ o tractament pal·liatiu després de biòpsia). La SLLP i SG mitjanes foren de 8±12.64 mesos i 13.63±15.58 mesos, respectivament. Les anàlisis multivariants mostraren que el millor model per a predir la SLLP agrupaven la teràpia estàndar, el rCBVLCC i la invasió ependimària (AUC, 0.937; IC, 0.866-0.987).
D’altra banda, les variables més rellevants per a predir la SG foren la teràpia estàndar, l’afectació cortical eloqüent i la invasió ependimària (AUC, 0.949; IC, 0.898-1.000). Pel que fa al grup de pacients que foren tractats amb protocol estàndar, estava format per 54 pacients (17 dones i 37 homes); edat mitja 56±14 anys. La SLLP i SG mitjes foren de 11.92±15.17 mesos i 20.1±17.22 mesos, respectivament. El model estadístic que va incloure la invasió ependimària, els valors de rCBVLCC i CBFLCC fou el millor per a predir la SLLP. Per a la SG, el model que va demostrar més capacitat predictiva fou el que englobà les variables d’invasió ependimària, els valors de rCBVLCC i el volum de LCC.
Conclusions: Les conclusions derivades d’aquesta tesi són les següents: 1) Es va identificar un panell de BI-RM prequirúrgics, qualitatius i quantitatius, que permetia predir la SLLP i la SG en una cohort de pacients amb GB de diagnòstic recent; 2) La teràpia estàndar fou la variable independent amb major valor predictiu de SLLP i SG; 3) La integració de BI-RM qualitatius, com la invasió ependimària i l’afectació cortical eloqüent, va incrementar la capacitat predictiva de supervivència aportada per la teràpia estàndar; 4) La integració de BI-RM quantitatius, com el volum tumoral, valors rCBVLCC i rCBFLCC va incrementar la capacitat predictiva de supervivència aportada per la teràpia estàndar i 5) Els models amb més valor predictiu agruparen variables de tractament i BI-RM, tant qualitatius com quantitatius.
