Desarrollo de un servicio avanzado de la farmacogenética clínica: integración de abordajes genómicos y de tecnologías de la información

• Autores: Luis Ramudo Cela
• Directores de la Tesis: Lorenzo Monserrat Iglesias (codir. tes.), Francisco J. Blanco García (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidade da Coruña ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Dolors Soy Muner (presid.), Javier de Toro Santos (secret.), C. Peña Gil (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de A Coruña
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUC
• Resumen
  • español

    Introducción: Los modelos disponibles de implementación farmacogenética con tecnologías de secuenciación de nueva generación, o NGS por sus siglas en inglés, Next Generation Sequencing, son escasos limitando su incorporación en procesos asistenciales.

    Hipótesis: Un abordaje farmacogenético integrando técnicas NGS, tecnologías de información y conocimiento clínico permite su aplicación asistencial.

    Objetivos: Desarrollar una plataforma farmacogenética NGS y una base de conocimiento para la implementación asistencial. Validación analítica y evaluación del desempeño clínico.

    Material y métodos: Se desarrolló un proceso de enriquecimiento por captura (SureSelect-XT, Agilent®) y secuenciación paired-end (Illumina®) junto con herramientas bioinformáticas y un repositorio de conocimiento para la interpretación de resultados genómicos. La validación analítica se realizó con muestras control de líneas celulares caracterizadas en múltiples plataformas farmacogenéticas. La evaluación del desempeño clínico se realizó en una cohorte de 395 pacientes con enfermedades reumáticas.

    Resultados: Se obtuvieron sensibilidades y especificidades analíticas >99%. Los individuos estudiados albergaron variantes de interés en un promedio de 5 de 20 genes analizados y una mediana de 34 fármacos por paciente (26% del total evaluado) que requerirían un abordaje terapéutico alternativo por su genotipo.

    Conclusiones: La plataforma desarrollada demostró unos parámetros de rendimiento analítico y desempeño clínico adecuados para su implementación asistencial. Además, se corrobora la importancia de la farmacogenética como herramienta de uso racional del medicamento.

  • English

    Introduction: The available models of pharmacogenetic implementation with NGS (Next Generation Sequencing) technologies are scarce thus limiting their incorporation in healthcare processes.

    Hypothesis: A pharmacogenetic approach integrating NGS techniques, information technologies and clinical knowledge allow its application in health care.

    Objectives: To develop an NGS pharmacogenetic platform and a knowledge base for healthcare implementation. Analytical validation and clinical performance evaluation.

    Material and methods: A capture enrichment (SureSelect-XT, Agilent®) and paired-end sequencing (Illumina®) process was developed together with bioinformatics tools and a knowledge repository for the interpretation of genomic results. Analytical validation was performed with control samples from cell lines characterized on multiple pharmacogenetic platforms. Clinical performance evaluation was conducted in a cohort of 395 patients with rheumatic diseases.

    Results: Analytical sensitivities and specificities >99% were obtained. The individuals studied harbored variants of interest in an average of 5 of 20 genes analyzed and a median of 34 drugs per patient (26% of the total evaluated) that would require an alternative therapeutic approach due to their genotype.

    Conclusions: The developed platform demonstrated adequate analytical performance parameters and clinical performance for its implementation in healthcare. In addition, the importance of pharmacogenetics as a tool for rational drug use is corroborated

  • galego

    Introdución: Os modelos dispoñibles para a implantación farmacoxenética con tecnoloxías de secuenciación de nova xeración, ou NGS polas súas siglas en inglés, son escasos, limitando a súa incorporación nos procesos asistenciais.

    Hipótese: Un enfoque farmacoxenético que integre técnicas de NGS, tecnoloxías da información e coñecementos clínicos permite a súa aplicación sanitaria.

    Obxectivos: Desenvolver unha plataforma farmacoxenética NGS e unha base de coñecemento para a implantación sanitaria. Validación analítica e avaliación do rendemento clínico.

    Material e métodos: Desenvolveuse un proceso de enriquecemento de captura (SureSelect-XT, Agilent®) e unha secuenciación de extremos pareados (Illumina®) xunto con ferramentas bioinformáticas e un repositorio de coñecemento para a interpretación dos resultados xenómicos. Realizouse a validación analítica con mostras control de liñas celulares caracterizadas en múltiples plataformas farmacoxenéticas. A avaliación do rendemento clínico realizouse nunha cohorte de 395 pacientes con enfermidades reumáticas.

    Resultados: Obtivéronse sensibilidades e especificidades analíticas >99%. Os individuos estudados albergaron variantes de interese nunha media de 5 dos 20 xenes analizados e unha mediana de 34 fármacos por paciente (26% do total avaliado) que requirirían un enfoque terapéutico alternativo debido ao seu xenotipo.

    Conclusións: a plataforma desenvolvida demostrou uns parámetros de rendemento analítico e de rendemento clínico adecuados para a súa implementación sanitaria. Ademais, corrobórase a importancia da farmacoxenética como ferramenta para o uso racional dos medicamentos.