Resumen de Shedding light on the temporal organization of tissue physiology
Los ritmos circadianos regulan la fisiología de los tejidos a lo largo del día en respuesta a señales ambientales llamadas Zeitgebers, es decir "dadores de tiempo". El principal Zeitgeber que modula el reloj circadiano de los mamíferos es la luz que es percibida por la retina y transmitida al núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo. El SCN establece ritmos de comportamiento (sueño, vigilia, hora de la comida, etc) y coordina señales rítmicas neuronales y hormonales que envía a los diferentes tejidos periféricos. El reloj circadiano intrínseco de cada tejido organiza su fisiología tisular según la hora del día que recibe del SCN.
El factor de transcripción BMAL1 es el principal regulador circadiano que impulsa las oscilaciones transcripcionales de varios genes controlados por el reloj para establecer un ritmo de 24h. Comprender los mecanismos de sincronización del reloj es muy relevante, ya que las alteraciones de la función del reloj acortan la vida, causan patologías relacionadas con el envejecimiento y predisponen a muchas enfermedades.
Sin embargo, no está claro si la los diferentes relojes periféricos, además de comunicarse con el SCN en el cerebro, necesitan comunicarse entre sí para lograr una fisiología rítmica sincronizada.
El objetivo principal de este proyecto era comprender si los relojes circadianos de diferentes tejidos responden de manera independiente a las señales ambientales o si se requiere comunicación entre tejidos para lograr una fisiología rítmica sincronizada.
Para probar esto, utilizamos un nuevo ratón generado en nuestro laboratorio: el ratón Bmal1-stopFL. Este ratón permite la expresión del gen del reloj central Bmal1 desde su locus endógeno exclusivamente en células que expresan la recombinasa Cre. Por lo tanto, cruzamos ratones Bmal1-stopFL con ratones que expresan recombinasa Cre bajo la regulación de diferentes promotores, y al hacerlo obtuvimos ratones con expresión de Bmal1 reconstituida solo en la epidermis (ratones RE), solo en el hígado (ratones Liver-RE), solo en el SCN (ratones SCN-RE), o tanto en el SCN como en la epidermis (ratones RERE).
Mediante el uso de estos ratones, descubrimos que BMAL1 específicamente en la epidermis o en el hígado es suficiente para mantener el ritmo local de la maquinaria de su reloj. Sorprendentemente, las oscilaciones de los tejidos impulsadas por la luz parecían ocurrir sin la necesidad de una alimentación rítmica, de ciclos metabólicos circadianos, o de una actividad locomotora rítmica. Es importante destacar que parte de las oscilaciones locales en los tejidos periféricos estaban mediadas por el sistema nervioso simpático en respuesta a las señales luminosas. Además, descubrimos que la expresión de BMAL1 específica en la epidermis era suficiente para mantener la homeostasis tisular en animales que presentaban una arritmia general (es decir, en todos los demás tejidos del animal) y que por lo tanto presentan un envejecimiento prematuro. Además, nuestro trabajo nos ha permitido por primera vez entender qué parte de las funciones diarias de la piel (y de otros tejidos) dependen únicamente de su reloj local, y cuáles dependen de la comunicación del tejido con el SCN.
En conjunto, nuestros resultados abren el camino para empezar a comprender mejor los mecanismos subyacentes a la regulación circadiana del funcionamiento de los tejidos y las consecuencias fisiológicas derivadas de su desincronización. Estos datos nos están permitiendo identificar porqué la desincronización del reloj contribuye al envejecimiento y formas de posiblemente mantener su correcto funcionamiento en base a nuestro estilo de vida moderno.
