Resumen de Influencia de la leptina central en el metabolismo y la remodelación cardiaca. Papel de PPARβ/δ
Según las recientes estadísticas de la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial. Además, debido al alarmante incremento mundial de enfermedades metabólicas, como la diabetes y la obesidad, las complicaciones cardíacas de estas enfermedades se consideran una fuente importante de enfermedades cardíacas (Gilbert y Krum 2015). En busca de estrategias preventivas, y tras su descubrimiento como regulador de las reservas de grasa corporal, se comenzó a examinar a la leptina como punto de control del metabolismo energético. Esta hormona es producida principalmente por el tejido adiposo blanco. Sin embargo, sus receptores se encuentran distribuidos en una gran variedad de tejidos, siendo muy importante su descubrimiento en los núcleos hipotalámicos relacionados con el control del apetito, el metabolismo y la termorregulación.
El interés de nuestro grupo se centra en comprender la regulación metabólica mediada por la acción de la leptina a nivel central sobre los tejidos periféricos como el corazón, entre otros. Además, nuestros estudios se basan en la activación del sistema nervioso simpático como intermediario de los efectos de la leptina central. En este trabajo hemos demostrado que la leptina central regula el metabolismo cardíaco. La infusión de leptina intracerebroventricular (ICV) (0,2 μg/día, 7 días) disminuyó de forma drástica los niveles de TAG en el tejido cardíaco y estos efectos antiesteatóticos de la leptina central se asociaron a la regulación positiva del factor PPARβ/δ y sus genes diana. Además, la leptina central disminuyó la expresión del gen de naturaleza lipogénica stearoyl-CoA desaturase 1 (Scd1) involucrado en la síntesis de TAG y aumentó la expresión de las deshidrogenasas de cadena larga y media (Acadvl, Acadl y Acadm) y Acyl-CoA oxidase 1 (Acox1). A pesar de que la tasa de oxidación total de ácidos grasos no varió, la oxidación del ácido palmítico por vía independiente de CPT1 sí aumentó, como índice del aumento de β-oxidación peroxisomal. La inhibición farmacológica de PPARβ/δ disminuyó los efectos inducidos por la leptina sobre la expresión génica y el contenido de TAG en corazón.
Demostramos que la leptina favoreció la acción de la vía de detección de nutrientes FoxO1/3, en contraposición a lo ocurrido con mTOR, ambos relacionados con el proceso inflamatorio en el corazón. El contenido de proteínas carboniladas y de ROS/RSN en el tejido cardíaco no se vieron alterados en respuesta a la infusión central de leptina, mientras que activó la quinasa antihipertrófica Glycogen Synthase Kinase 3 β (GSK3β) y aumentó los niveles proteicos de muscle RING finger 1 (MuRF1) y muscle atrophy F-box (MAFbx) / Atrogin-1, involucradas en la restricción de la hipertrofia cardíaca. Además, Beclin-1 (Beclin-1) y Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3B-II), productos génicos de la respuesta de la vía autofágica, se regularon positivamente, mientras que el contenido y los niveles de expresión de marcadores fenotípicos de hipertrofia cardiaca como Myosin Heavy Chain 7 (Myh7), disminuyeron significativamente. Por otro lado, la actividad de mTORC1 y los niveles de proteína OXPHOS disminuyeron, lo que sugiere un papel clave de la leptina central en la prevención del estrés oxidativo cardíaco. Una vez más, la inhibición de PPARβ/δ con el antagonista selectivo GSK0660, bloqueó gran parte de los efectos anti-hipertróficos inducidos por la acción central de la leptina.
Para concluir, nuestros resultados indican que la leptina, actuando a nivel central, induce la expresión de PPARβ/δ en corazón y que este evento molecular regula la acumulación de TAG cardiacos y, en ratas delgadas con sensibilidad normal a leptina, regula las vías de detección de nutrientes en el corazón contribuyendo al equilibrio de la remodelación cardíaca.
