2-Alquil-2-Carboxiazetidinas como inductores de giros inversos análisis conformacional en péptidos modelo y aplicación a la sintesis de miméticos de Neurotrofinas

• Autores: José Luis Baeza García
• Directores de la Tesis: Mercedes Martín (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis García Ruano (presid.), Purificación Vázquez Bueno (secret.), Sonsoles Velázquez Díaz (voc.), María Ángeles Jiménez López (voc.), David Andreu Martínez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias tecnológicas
    • Tecnología de materiales
      • Materiales cerámicos
      • Propiedades de materiales
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Esta Tesis se ha centrado en el estudio de esqueletos capaces de inducir giros inversos como una herramienta útil en el diseño de moduladores de interacciones proteína-proteína y proteína-péptido.

    En el primer capítulo se estudia la capacidad inductora de giros inversos de una serie de 2-alquil-2-carboxiazetidinas cuando se incorporan en péptidos pequeños. En concreto, se eligieron derivados dipeptídicos con un grupo acilo o aciloxi en posición N-terrninal y un agrupamiento N-metilcarboxamida en C-terminal, como modelos tetrapeptídicos sencillos (R-CO-Xaa-Yaa-NH-Me). El residuo de azetidina se incorporó tanto en la posición i+1 como en la i+2. A efectos comparativos también se sustituyeron estas posiciones con derivados de prolina, que poseen capacidad para inducir giros beta. El análisis conformacional se realizó mediante estudios de modelización molecular, IR, RMN y Rayos X. Los resultados de estos estudios han apoyado la capacidad inductora de giros gamma de los derivados de azetidinas, por lo que estos derivados se podrían aplicar al estudio de la conformación bioactiva de péptidos, a la vez que serían esqueletos útiles para la obtención de análogos de péptidos de interés biológico. En el segundo capítulo de la Tesis se aborda el diseño, síntesis y evaluación biológica de miméticos de fragmentos importantes para la actividad de péptidos bioactivos con estructura de giro inverso. En concreto, se centra en una serie de loops del factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento derivado de cerebro (BDNF). Así, se diseñaron una serie de análogos lineales de los loops 1 y 4 de NGF, que incorporan aminoácidos conformacionalmente restringidos capaces de inducir giros inversos en posiciones i+1 e i+2. En relación a los miméticos de BDNF, se han diseñado una serie de análogos cíclicos de los loops 2 y 4. Para este fin se realizaron estudios de modelización molecular para seleccionar espaciadores adecuados para unir los amino ácidos N- y C- terminales de estos loops. Es de señalar, que tres de los análogos cíclicos de BDNF han sido capaces de inhibir la fosforilación inducida por BDNF en sus receptores.