Contribució de la sobreexpressió de Bcl-2 i Bcl-xL i la inhibició de lapoptosi en la progressió metastàtica del càncer de mama.
- Autores: Yolanda Fernández Amurgo
- Directores de la Tesis: Angels Sierra Jiménez (dir. tes.), Oriol Bachs Valldeneu (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2002
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Isidro Ferrer Abizanda (presid.), Adela Mazo Sánchez (secret.), Jaume Piulats Xancó (voc.), Jerónimo Blanco Fernández (voc.), Eduard Escrich (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Els mecanismes moleculars i cellulars responsables del fenotip metastàtic en el càncer de mama són poc coneguts. Tanmateix, lhabilitat de les cèllules tumorals per resistir els senyals de mort podria contribuir a crear les condicions favorables per al desenvolupament de les metàstasis. Bcl-2 i Bcl-xL són proteïnes de la família de Bcl-2 capaces dinhibir lapoptosi. Lobjectiu daquest estudi fou obtenir un model experimental de carcinoma de mama ortotòpic amb el qual estudiar la contribució que la sobreexpressió de Bcl-2 i Bcl-xL, junt amb la inhibició de lapoptosi que indueixen, pot tenir en diferents etapes de la progressió metastàtica del càncer de mama humà. Amb aquest objectiu es van transfectar amb lADN complementari del bcl-2 i bcl-xL línies cellulars derivades dadenocarcinoma de mama humana amb diferent capacitat tumorígena, metastàtica i hormonodependent: MCF-7, MDA-MB-468 i MDA-MB-435P. Els nostres resultats mostren que Bcl-2 i Bcl-xL confereixen resistència a lapoptosi induïda per factors de creixement (TGF-alfa i TNF-beta) i agents quimioterapèutics (paclitaxel i tamoxifen) en funció de la dotació oncogènica de les cèllules. La sobreexpressió de les proteïnes antiapoptòtiques Bcl-2 i Bcl-xL afavoreix lactivitat metastàtica de les cèllules 435 en diferents etapes del procés: disminució de ladhesió cellular a proteïnes de la matriu extracellular (laminina, fibronectina i collagen IV), inhibició de la mort cellular per desadhesió de la matriu extracellular o anoikis i avantatge per sobreviure en el torrent sanguini i/o en lòrgan diana facilitant el creixement metastàtic. La inhibició de lapoptosi i de lanoikis induïdes per la sobreexpressió de Bcl-2 i Bcl-xL requereix alhora altres alteracions genètiques necessàries perquè les cèllules de càncer de mama esdevinguin metastàtiques. Així, Bcl-2 i Bcl-xL no indueixen el fenotip metastàtic dels tumors obtinguts amb les cèllules no metastàtiques 468. Les cèllules derivades dels tumors organotòpics van ser exposades repetidament al microambient de la glàndula mamària per analitzar si la perllongada supervivència induïda per la sobreexpressió de Bcl-2 o Bcl-xL afavoria la selecció dun fenotip metastàtic més agressiu en els tumors 435 o si induïa el fenotip metastàtic en els tumors 468 no metastàtics. La sobreexpressió de Bcl-xL en cèllules 435 afavoreix la ubiqüitat de les metàstasis, induint metàstasis ganglionars i pulmonars. Però, la perllongada supervivència induïda per Bcl-2 no indueix laparició daltres localitzacions metastàtiques. Altrament, Bcl-2 no és capaç dinduir el fenotip metastàtic a les cèllules 468 després dels successius implants in vivo/in vitro. Les cèllules tumorals no metastàtiques 468 no posseeixen tots els canvis genètics necessaris o propietats cellulars requerides per a la metàstasi, i la perllongació de lexpressió de Bcl-2 no és suficient per induir-los. De fet, laugment de lactivitat metastàtica pulmonar i ganglionar induïda per la sobreexpressió de Bcl-xL es neutralitza en els tumors induïts amb cèllules 435/Bcl-xL transfectades amb la construcció antisentit de bcl-xL, cosa que reafirma el paper decisiu daquest gen en levolució metastàtica dels tumors. Daltra banda, la inhibició de lapoptosi induïda per la sobreexpressió de Bcl-2 o Bcl-xL en els tumors afavoreix la selecció de cèllules 435 amb major capacitat tumorígena. En contraposició, Bcl-2 i Bcl-xL contribueixen a disminuir la tumorigènesi de les cèllules no metastàtiques 468 amb les successives fases de selecció in vivo/in vitro, comprovant-se in vitro menor proliferació. Així, la disregulació de les proteïnes antiapoptòtiques Bcl-2 i Bcl-xL afavoreix la selecció de cèllules de càncer de mama amb un fenotip més agressiu. I, consegüentment, la capacitat per modular la funció i/o expressió de Bcl-2 o Bcl-xL en tumors de mama amb sobreexpressió daquestes proteïnes pot representar un esdeveniment crític per induir la reversió del fenotip metastàtic i regular la sensibilitat de les cèllules tumorals a drogues terapèutiques, millorant la resposta als mètodes tradicionals de tractament del càncer.
