Alteraciones de mGluR5 y el sistema endocannabinoide en la patología psiquiátrica de la enfermedad de Niemann Pick Tipo C

• Autores: Ana Toledano Zaragoza
• Directores de la Tesis: María Dolores Ledesma Muñoz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 153
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Niemann Pick Tipo C (NPC) es una enfermedad de depósito lisosomal causada por mutaciones en la proteína transportadora de colesterol NPC1, cuya deficiencia provoca la acumulación de este lípido en los compartimentos endolisosomales y con ello su disfunción. Aunque las mutaciones afectan a todas las células del organismo, las neuronas son especialmente sensibles a la deficiencia de esta proteína. Por ello, NPC es considerada principalmente una enfermedad neurológica. Además de problemas motores que llevan a la ataxia, los pacientes de NPC sufren alteraciones cognitivas, trastornos psiquiátricos y convulsiones epilépticas que dificultan el correcto diagnóstico de esta enfermedad rara y que afectan a la calidad de vida. Esta sintomatología apunta a las alteraciones sinápticas como eventos patológicos clave en el desarrollo de la NPC. Relevante en este contexto es el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), acoplado a proteínas G e implicado en la regulación fina de la plasticidad sináptica. Sus alteraciones se han relacionado con trastornos psiquiátricos como depresión, bipolaridad, ansiedad, esquizofrenia o autismo. Además de su implicación directa en estos trastornos, este receptor regula al sistema endocannabinoide (SECB) cuyas anomalías se han relacionado con alteraciones psiquiátricas similares. Dada su importancia para la plasticidad sináptica, la función de mGluR5 está muy regulada. La distribución celular del receptor, que puede estar presente en la membrana plasmática o en el interior celular, es uno de los mecanismos de control, así como su localización dinámica en las balsas lipídicas de la membrana enriquecidas en colesterol. En esta tesis doctoral se postuló que las anomalías en colesterol en NPC alteran mGluR5 afectando a la plasticidad sináptica y contribuyendo a los trastornos psiquiátricos típicos de la enfermedad. Los resultados obtenidos utilizando diferentes modelos para NPC, que incluyen un ratón mutante para NPC1, modelos celulares neuronales deficientes en esta proteína y tejido de pacientes NPC, confirman esta hipótesis. Demuestran que el tráfico alterado de colesterol en neuronas, provocado por la deficiencia de NPC1, afecta a los niveles, distribución y funcionalidad de mGluR5 al interferir en el correcto funcionamiento de la vía endolisosomal. El receptor se acumula en los compartimentos endolisosomales donde no se degrada eficientemente e hiperactiva vías de señalización, provocando alteraciones en la plasticidad sináptica y en sistemas dependientes como el SECB. Estas anomalías contribuyen a los trastornos psiquiátricos en el ratón modelo para NPC que pueden revertirse mediante la modulación farmacológica de mGluR5 y del SECB. Consideramos que la presente tesis doctoral muestra por primera vez que las alteraciones psiquiátricas características de NPC son debidas, al menos parcialmente, a alteraciones en mGluR5 y proporciona nuevas estrategias terapéuticas no invasivas para mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren esta fatal enfermedad