Papel de AMPK y la regulación metabólica en la resistencia del cáncer de próstata
- Autores: Belén Sánchez Gómez
- Directores de la Tesis: Inés Díaz-Laviada Marturet (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Carlos Prieto Villapún (presid.), Olga Vera Puente (secret.), Maria Cristina Sanchez Garcia (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Señalización Celular por la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
El cáncer de próstata (PCa) constituye la segunda causa de muerte por cáncer en el varón y su incidencia aumenta progresivamente con el paso de los años debido al envejecimiento de la población. Una de las primeras estrategias utilizadas para combatir los estadios avanzados de la enfermedad es la terapia de privación de andrógenos (ADT). Ésta es efectiva hasta que el tumor adquiere independencia hormonal y progresa hacia un estadio más agresivo denominado cáncer de próstata resistente a la castración, para el cual las terapias son limitadas. En este caso, se recurre a la quimioterapia basada en taxanos como el docetaxel (DTX). Sin embargo, a pesar de la buena respuesta inicial de los pacientes a estos fármacos, las altas dosis empleadas durante un periodo de tiempo prolongado contribuyen a la aparición de resistencia y efectos secundarios. Además, en los últimos años, la desregulación de genes supresores de tumores y oncogenes, se ha relacionado con cambios en el metabolismo celular. La quinasa activada por AMP (AMPK), considerada un sensor y un regulador clave de la homeostasis energética, está implicada en una gran cantidad de trastornos metabólicos entre los que se encuentra el cáncer. Por este motivo, en esta Tesis Doctoral, estudiamos el papel de AMPK en el cáncer de próstata sensible y resistente a la terapia.
Nuestros resultados avalan que la activación de AMPK por capsaicina (CAP), el alcaloide responsable de la sensación picante de los pimientos del género Capsicum, tiene efecto antitumoral en células de PCa. Este efecto es menos potente en las células tumorales que carecen de la proteína LKB1. El silenciamiento del receptor canónico de CAP, TRPV1, también impide la activación de AMPK y, en consecuencia, el efecto antitumoral inducido por CAP. Por tanto, la vía de señalización TRPV1/LKB1/AMPK está involucrada en el efecto antitumoral que CAP ejerce sobre las células de PCa. CAP también es capaz de sensibilizar las células de PCa al docetaxel, mediante la activación de la vía AMPK y la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR.
Además, observamos una disminución de la expresión y la activación de AMPK en las células de PCa mantenidas en ausencia de andrógenos durante un periodo de tiempo prolongado. A su vez, la privación hormonal, fomenta el aumento de marcadores neuroendocrinos (NE) y la adquisición de propiedades de células madre tumorales (CSCs), ambos fenómenos relacionados con la resistencia a la terapia del PCa. Entre las propiedades de CSCs adquiridas, destacamos el aumento de marcadores como ALDH1A1, ABCB1A, CD133, NANOG y OCT4, la capacidad de diferenciación a otros linajes celulares y la resistencia a los quimioterápicos convencionales. La activación y sobreexpresión de AMPK en las células similares a CSCs, disminuye la expresión de marcadores NE y de CSCs y consigue sensibilizarlas a la terapia, superando la resistencia.
En esta Tesis Doctoral, podemos concluir que AMPK es una diana terapéutica importante en el tratamiento del PCa sensible y resistente a la terapia y que está implicada en la reprogramación celular de la próstata.
- English
Prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer death in men and its incidence is progressively increasing over the years due to the increased life expectancy of the population. One of the first therapeutic strategies used in the advanced stages of the disease is the androgen deprivation therapy (ADT). This is effective until the tumour becomes hormonally independent and progresses to a more aggressive stage called castration-resistant prostate cancer, for which therapies are limited. In this case, chemotherapy based on taxanes such as docetaxel is used.
However, despite the good initial response of patients to these drugs, the high doses used over a prolonged period of time contribute to the development of resistance and side effects. In addition, in recent years, the deregulation of tumour suppressor genes and oncogenes has been linked to changes in cellular metabolism. The AMP-activated kinase (AMPK), considered a sensor and a key regulator of energy homeostasis, is involved in a large number of metabolic disorders including cancer. For this reason, in this Doctoral Thesis, we studied the role of AMPK in therapysensitive and therapy-resistant prostate cancer.
Our results support that the activation of AMPK by capsaicin (CAP), the alkaloid responsible for the hot sensation of peppers of the genus Capsicum, has an antitumor effect in PCa cells. This effect is less potent in tumor cells lacking the LKB1 protein. The knockdown of the canonical CAP receptor, TRPV1, also prevents AMPK activation and, consequently, the CAP-induced antitumor effect. Therefore, the TRPV1/LKB1/AMPK signalling pathway is involved in CAP’s antitumor effect on PCa cells. CAP also can sensitize PCa cells to docetaxel, through activation of the AMPK pathway and inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway.
Therefore, we observe a decrease in AMPK expression and activation in PCa cells maintained in absence of androgens for a prolonged period. The hormone deprivation, in turn, promotes the increase of neuroendocrine (NE) markers and the acquisition of cancer stem cell (CSCs) properties, both phenomena related to PCa resistance to therapy. Among the acquired CSCs properties, we highlight the increase of markers such as ALDH1A1, ABCB1A, CD133, NANOG and OCT4, the ability to differentiate to other cell lineages and resistance to conventional chemotherapeutics. The activation and overexpression of AMPK in CSC-like cells decreases the expression of NE and CSCs markers and sensitizes them to therapy counteracting chemoresistance.
In this Doctoral Thesis, we can conclude that AMPK is an important therapeutic target in the treatment of therapy-sensitive and therapy-resistant PCa and that it is involved in prostate cell reprogramming.
- español
