Resumen de Shaping personalised therapy: A single-cell RNA sequencing approach to target cancer heterogeneity
La heterogeneidad tumoral, es decir, las diferencias presentes entre células de un mismo tumor, es considerada uno de los principales factores que contribuyen al fracaso terapéutico (Fisher, Pusztai & Swanton, 2013; Mroz et al., 2013). Esto se debe a que la presencia de distintas poblaciones clonales en una misma masa tumoral, está ligada a la aparición de respuestas terapéuticas discordantes (Gundem et al., 2015; Ben-David et al., 2018) y podrían ser la clave a la hora de propiciar la aparición de mecanismos de resistencia (Dagogo-Jack and Shaw, 2018; Saeed et al., 2019). La heterogeneidad tumoral, por lo tanto, obstaculiza la efectividad de las terapias dirigidas y debería ser un atributo a tener en cuenta a la hora de diseñar estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer. (Levitin, Yuan & Sims, 2018). En los últimos años, el desarrollo de tecnologías para la secuenciación de células únicas nos ha permitido caracterizar las diferencias transcripcionales entre células (single-cell RNA-seq). Mediante esta tecnología, ahora es posible analizar tanto los cambios de expresión génica a nivel de subpoblaciones, como los posibles cambios en la composición celular de las muestras tumorales. Para esta tesis, hemos desarrollado bollito, una herramienta que busca facilitar la reproducibilidad de este tipo de análisis y que para ello, ofrece el mayor catálogo de herramientas disponible hasta la fecha. Para demostrar la utilidad de bollito en el estudio y armonización de datos de expresión de células únicas, hemos analizado varios experimentos provenientes de líneas celulares cancerígenas y pacientes. Su posterior integración con perfiles asociados a respuesta a droga, nos podría ayudar a responder la siguiente pregunta: ¿es posible optimizar la selección de tratamientos mediante una caracterización a priori de sus posibles efectos en cada uno de los clones presentes en el tumor? Para responder, hemos desarrollado Beyondcell, una herramienta capaz de identificar los distintos grupos de respuesta terapéutica presentes en el tumor. Mediante la agrupación de las células tumorales en base a su respuesta a colecciones de fármacos, Beyondcell facilita la priorización de tratamientos efectivos con el fin de tratar los efectos derivados de la heterogeneidad tumoral. El principal resultado de esta tesis, por lo tanto, consiste en la creación de herramientas capaces de ayudarnos a entender los impactos biológicos y terapéuticos de la heterogeneidad tumoral y sus implicaciones en fracaso terapéutico.
