Derivados de d-galactosa como antagonistas de los receptores nk1 de interés terapéutico: Aproximaciones al diseño de nuevos nanosistemas teranósticos

• Autores: Esther Pozo Torres
• Directores de la Tesis: Inmaculada Fernández Fernández (dir. tes.), Manuel Pernia Leal (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 237
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • A pesar de los enormes esfuerzos tanto económicos como científicos invertidos en la lucha contra el cáncer, éste sigue siendo una de las primeras causas de muerte en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), esta enfermedad mata en la actualidad a ocho millones de personas al año aproximadamente. En general, las estrategias clínicas seguidas hoy en día para tratar el cáncer adolecen de limitaciones importantes. La cirugía es altamente invasiva y en muchos casos no consigue eliminar la totalidad de las células tumorales. La quimioterapia y radioterapia convencionales carecen de selectividad, tienen efectos secundarios severos, inducen resistencia a los medicamentos y causan daños en el sistema inmune a largo plazo. En este sentido, la aplicación de la nanotecnología en medicina, ha proporcionado ya resultados prometedores en el desarrollo de sistemas que pueden superar estas limitaciones, actuando tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del cáncer. Esta dualidad en un sistema se conoce como capacidad teranóstica. En esta Tesis Doctoral se ha diseñado un prototipo de nanosistema con capacidad teranóstica para su aplicación en la lucha contra el cáncer. Este sistema está constituido por: 1. Nanopartículas magnéticas de óxido de hierro (IONPs) de un tamaño adecuado, sintetizadas utilizando el método de descomposición térmica y caracterizadas utilizando distintas técnicas de análisis (TEM, DLS, TGA, FTIR, ICP). 2. Ligando heterobifuncional que les permite a las IONPs ser solubles en medio acuoso y su posterior bioconjugación. Para su optimización se han modificado tres elementos fundamentales de su estructura: (i) la naturaleza de los grupos funcionales que actúan como elementos de anclajes a las IONPs: derivados de catecoles (ácido cafeico, dihidrocafeico y gálico) y ácido fosfónico; (ii) la longitud del espaciador derivado de polietilenglicol (PEG de peso 200 Da y 1500 Da); y (iii) la naturaleza del grupo funcional terminal del espaciador (azida y alcohol) para la posterior bioconjugación. 3. Un antagonista del receptor NK1 como agente de vectorización que aporta al mismo tiempo capacidad diagnóstica y actividad anticancerosa. Se han elegido como vectores los antagonistas de los receptores NK1 debido a que tanto este receptor como su ligando endógeno, la sustancia P (SP), se encuentran sobreexpresados en multitud de tumores y están implicados en procesos como la angiogénesis y la estimulación de la división celular (mitogénesis). Por lo tanto, no sólo pueden actuar para direccionar las IONPs, sino también como agente anticanceroso, mediante el bloqueo de la unión de la SP al receptor NK1. Para el diseño y síntesis de los antagonistas de los receptores NK1 se ha tenido en cuenta la importancia de la quiralidad sobre la actividad biológica de los fármacos y, por tanto, la necesidad de obtenerlos de forma enantiopura. Se ha tomando como referencia el fármaco Aprepitant, un antagonista del recetor NK1, y como sustrato de partida la D-galactosa, un carbohidrato que poseen numerosas ventajas como su bajo coste y estabilidad. Todos los compuestos preparados han mostrado una importante actividad antagonista del receptor NK1, con una actividad anticancerosa de amplio espectro y una selectividad importante, comparable al anticanceroso cisplatino. Así mismo, se ha observado una correlación entre las actividades antagonista y anticancerosas. En cuanto a las IONPs, hemos conseguido optimizar notablemente la transferencia de las mismas a medios acuosos, utilizando como espaciador PEG1500, ya que el PEG200 no solubilizaba las NPs. Para llevar a cabo este proceso se ha optimizado la técnica general de intercambio de ligandos. Sonicando previamente durante 1 h las IONPs e incubando después a 50 °C durante 4 h, se ha incrementado en un 300 % la cantidad de IONPs transferidas en comparación con el método clásico. Por otra parte, las IONPs funcionalizadas con ligandos basados en catecoles como grupo de anclaje presentaron en general excelentes características como agente de contraste T2 en resonancia magnética de imagen (RMI) con ausencia de citotoxicidad en células. Tan solo las IONPs funcionalizadas con ligandos derivados de dihidrocafeico mostraron toxicidad a altas concentraciones. Los problemas de purificación de los ligandos derivados de catecoles, y la imposibilidad de realizar con ellos la bioconjugación mediante cicloadición 1,3 dipolar de Huisgen catalizada por Cu (I), nos impulsó a sintetizar un ligando derivado de PEG1500 basado en ácido fosfónico como grupo de anclaje. Afortunadamente en este ligando fosforado se pudo llevar a cabo la bioconjugación con buen rendimiento global.