NRF2 y KV1.3, nuevos mediadores de la inflamación y el daño cardiovascular asociado a hipertensión
- Autores: Marta Martínez Casales
- Directores de la Tesis: Raquel Hernanz Martín (dir. tes.), María Jesús Alonso Gordo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Rey Juan Carlos ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miriam Granado García (presid.), V. López Miranda (secret.), Estefano Pinilla Pérez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad Rey Juan Carlos
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La hipertensión es uno de los principales factores de riesgo que predisponen para diversas enfermedades cardiovasculares, como la cardiopatía isquémica, el accidente cerebrovascular o la insuficiencia renal, las cuales son la principal causa de muerte en el mundo. La hipertensión se considera una enfermedad inflamatoria crónica con elevados niveles de citoquinas y enzimas proinflamatorias, además de acumulación de células inflamatorias a nivel vascular y en otros tejidos, lo que facilita la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), conduciendo a estrés oxidativo; estos procesos participan en el desarrollo de las alteraciones funcionales y estructurales a nivel cardíaco y vascular que caracterizan a la hipertensión, entre las que destacan la disfunción endotelial, la rigidez vascular o el remodelado vascular y cardíaco.
Los canales de potasio dependientes de voltaje KV1.3 participan en la regulación de la función y proliferación de las células inmunes y de las células musculares lisas vasculares (CMLV), de manera que se postulan como mediadores de la inflamación o el estrés oxidativo asociados con la hipertensión arterial. Además, su participación en la proliferación de las CMLV puede tener un papel en el remodelado vascular en la patología hipertensiva. Por ello, en el primer capítulo de esta Tesis Doctoral se estudia la participación de los canales KV1.3 en el desarrollo de hipertensión, así como en el estado inflamatorio y en las alteraciones vasculares asociadas a esta patología.
Como se ha comentado, el estrés oxidativo es un importante mediador en las alteraciones cardiovasculares que acontecen en la hipertensión, por lo que los mecanismos que participan en el mantenimiento del equilibrio redox pueden contribuir a reducir los efectos deletéreos causados por las ROS. Entre ellos, destaca el factor nuclear Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-related factor-2), un factor sensible a estrés oxidativo cuya activación induce la transcripción de genes que codifican para distintas proteínas implicadas en la defensa antioxidante, además de presentar efectos antiinflamatorios, por lo que puede mejorar las alteraciones presentes en hipertensión. El segundo capítulo de esta Tesis Doctoral evalúa la modulación del desarrollo de hipertensión por parte de Nrf2, así como su participación en el estado inflamatorio, el estrés oxidativo y las alteraciones cardiovasculares que se producen en la patología hipertensiva.
La hipertensión arterial es una enfermedad con una alta prevalencia. De los pacientes hipertensos que se encuentran bajo tratamiento farmacológico, solo el 35% de ellos tienen la presión arterial controlada a nivel mundial; de manera que es necesario el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la hipertensión y la reducción del daño causado en sus órganos diana. ITH13001 es un nuevo compuesto derivado de melatonina con actividad inductora de Nrf2, además de propiedades antioxidantes independientes de esta inducción. En el tercer capítulo de esta Tesis Doctoral se estudia el efecto de ITH13001 en la hipertensión y las alteraciones cardiovasculares asociadas.
El objetivo general de este trabajo ha sido estudiar la implicación de KV1.3 y Nrf2 en el daño cardiovascular asociado a la hipertensión y su contribución al estrés oxidativo y la inflamación que tienen lugar en esta patología. Para ello, se han llevado a cabo experimentos en ratones C57BL/6J hipertensos por infusión de angiotensina II (Ang II, 1,44 mg/Kg/día, 14 días). En concreto, se han utilizado tres modelos experimentales: 1) ratones tratados con el inhibidor selectivo del canal KV1.3 HsTX[R14A] (100 g/Kg/cada 2 días, sc), 2) ratones deficientes en Nrf2, y 3) ratones tratados con ITH13001 (1 mg/Kg/día, ip). En los tejidos procedentes de estos animales se estudiaron los cambios en la función y las propiedades mecánicas vasculares, la estructura vascular y cardíaca, así como los mecanismos moleculares subyacentes.
Los principales hallazgos de este trabajo son: 1. Ang II incrementa la expresión de los canales KV1.3 en aorta, en el tejido adiposo perivascular (PVAT) y en macrófagos peritoneales, favoreciendo en estos últimos su polarización hacia el fenotipo proinflamatorio M1. El bloqueo de KV1.3 no previene la hipertensión ni el remodelado vascular; sin embargo, disminuye la infiltración de macrófagos en el PVAT y la producción por estos de compuestos derivados de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y de citoquinas proinflamatorias, como interleukina-1 beta (IL-1β). Mediante este mecanismo, el bloqueo de los canales KV1.3 mejora la función endotelial, de manera que se identifican los canales KV1.3 como nuevos mediadores de la disfunción endotelial dependiente de macrófagos en hipertensión.
2. La deleción de Nrf2 no altera la estructura del ventrículo izquierdo ni modifica los niveles basales de ROS, aunque incrementa los mediadores inflamatorios cardíacos; a nivel vascular, la ausencia de este factor de transcripción produce estrés oxidativo, reduciendo los niveles de NO y llevando al desarrollo de disfunción endotelial en aorta. La deficiencia de Nrf2 no afecta al desarrollo de hipertensión inducida por Ang II, a pesar de que previene el estrés oxidativo plasmático, cardiaco y vascular. En corazón, la ausencia de Nrf2, aunque no modifica la inflamación inducida por Ang II, previene el desarrollo de hipertrofia y fibrosis, lo que se asocia a la reducción del estrés oxidativo, así como al aumento de la expresión de HO-1. A nivel vascular, la ausencia de Nrf2 previene la disfunción endotelial en aorta de animales hipertensos, mediante la reducción del estrés oxidativo y el aumento de la biodisponibilidad de NO y de la expresión de HO-1. En arterias mesentéricas de resistencia, la deleción de Nrf2 previene el remodelado y la rigidez vascular; sin embargo, no se evita la pérdida de células endoteliales ni la disfunción endotelial inducidas por Ang II, lo que podría explicar que tampoco modifique el desarrollo de hipertensión.
3. El tratamiento con ITH13001 previene parcialmente el desarrollo de hipertensión inducida por Ang II, además de la hipertrofia y fibrosis cardíaca, la rigidez vascular y la disfunción endotelial. Estos efectos se asocian con la prevención del estrés oxidativo plasmático, cardiaco y vascular, que se acompaña de la reducción de la expresión y la actividad de la NAD(P)H oxidasa y el aumento en la biodisponibilidad de NO. Además, el tratamiento con ITH13001 reduce la inflamación cardíaca y vascular inducidas por Ang II, y previene la polarización de los macrófagos hacia su fenotipo proinflamatorio M1. Aunque ITH13001 activa Nrf2 en VSMC en cultivo, tras el tratamiento de animales hipertensos con este compuesto no se observa la activación de este factor de transcripción a nivel cardíaco o vascular, por lo que los efectos beneficiosos de ITH13001 podrían deberse a su actividad antioxidante y antiinflamatoria, siendo independientes de la activación de Nrf2.
En resumen, los resultados de esta Tesis Doctoral indican que los canales de potasio dependientes de voltaje KV1.3 presentes en macrófagos son nuevos mediadores de la disfunción endotelial asociada a hipertensión, de manera que los bloqueadores de KV1.3 se postulan como candidatos potenciales para el tratamiento de esta patología.
Por otra parte, la deleción de Nrf2, aunque no modifica el desarrollo de hipertensión ni la inflamación observada en esta patología, puede activar mecanismos compensatorios, como HO-1, que reducen el estrés oxidativo, previniendo así el desarrollo de alteraciones cardiovasculares que tienen lugar en esta patología, tales como hipertrofia y fibrosis cardíacas o la disfunción endotelial.
Por último, debido a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, ITH13001 previene el desarrollo de hipertensión, así como la hipertrofia y la fibrosis cardíaca, la rigidez vascular y la disfunción endotelial asociadas a esta patología. Por todo ello, este compuesto puede ser un buen candidato para el tratamiento de hipertensión.
