Unraveling novel transcriptional networks regulating diffuse midline glioma development

• Autores: Verónica Matía García
• Directores de la Tesis: Barbara Oldrini (dir. tes.), Massimo Squatrito (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 151
• Títulos paralelos:
  • Desenredando nuevas redes transcripcionales que regulan el desarrollo de gliomas difusos de la línea media
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Xavier Real Arribas (presid.), Paola Bovolenta Nicolao (secret.), Gaetano Gargiulo (voc.), Marta Maria Alonso Roldan (voc.), Pilar Sánchez Gómez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Los gliomas difusos de la línea media son tumores pediátricos muy agresivos que normalmente aparecen en las estructuras internas del cerebro. Estos tumores se caracterizan por una mutación (K->M) en la cola de histona H3.3 (H3.3K27M). Dicha mutación conlleva la inhibición de la triple-metilación en H3K27 (H3K27me3), sin embargo, los cambios transcripcionales derivados de esta alteración aún se desconocen.

    La utilización del sistema RCAS-Tva, nos ha permitido generar un modelo de ratón que recapitula las características transcripcionales de los DMG humanos. Usando este modelo, pudimos identificar una reducción en el factor de transcripción GATA6 en tumores H3.3K27M, la cual pudimos observar también en pacientes de DMG. La sobreexpresión de GATA6 en cultivos primarios de DMG redujo la proliferación celular, indicando que GATA6 regula la proliferación de tumores H3.3K27M. En esta tesis proponemos que uno de los mecanismos por los que Gata6 favorece la proliferación en DMGs de ratón es modulando la expresión de Egfr. Alteraciones en el eje GATA6-EGFR tanto mediante la inhibición de EGFR como la sobreexpresión de GATA6 redujo la proliferación en células de DMG de ratón y humanas. Esta observación, promovió la idea de utilizar inhibidores de EGFR como tratamiento frente a los DMGs. Resultados preliminares en un modelo preclínico de H3.3K27M DMG demostraron que estos tumores eran sensibles al inhibidor Zorifertinib produciendo una disminución de la masa tumoral.

    También identificamos OTX2 como uno de los genes más sobre expresados en DMGs H3.3K27M. Tras un análisis exhaustivo, postulamos el uso de OTX2 como biomarcador de DMGs H3.3K27M talámicos. Nuestras observaciones constatan la sobreexpresión específica de OTX2 en tumores localizados en el tálamo frente a aquellos del tronco encefálico. Nuestra hipótesis al respecto es que los DMGs que aparecen en el tálamo provienen de una célula progenitora OTX2+ mientras que los DMGs del tronco encefálico surgen a partir de una célula progenitora diferente que aún se desconoce. Hemos confirmado que OTX2 participa en la formación de estos tumores dado que una reducción en su expresión, disminuye la proliferación en células de DMG talámico humanas.

    Nuestros datos sugieren que los factores de transcripción GATA6 y OTX2 participan en el desarrollo de los DMGs y que el estudio detallado de sus funciones podría ayudar a la identificación de nuevas terapias para pacientes de DMG.