Implicación del factor de transcripción Nrf2 en trastornos depresivos

• Autores: María Dolores Martín Saavedra
• Directores de la Tesis: Manuela García López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio García García (presid.), Antonio Cuadrado (secret.), Emilio Ambrosio Flores (voc.), Silvia Lorrio González (voc.), Norberto Aguirre García (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: digitool-uam.greendata.es
• Resumen

  • Existe una relación causal entre inflamación y depresión. Debido a que se ha descrito también que Nrf2 participa en la inflamación, nos planteamos la hipótesis de que Nrf2 podría desempeñar un papel en los trastornos depresivos. Para demostrarlo, empleamos dos enfoques distintos: uno genético y otro farmacológicos, con el fin de i) estudiar si la eliminación de Nrf2 podría promover un comportamiento depresivo acompañado de las consecuentes alteraciones bioquímicas y celulares, y ii) analizar si Nrf2 podría ser considerado como una diana farmacológica en la depresión en dos modelos diferentes: depresión inducida por inflamación y el modelo de depresión inducido por estrés crónico suave.

    En la primera parte de esta tesis, se demuestra que los ratones Nrf2 (-/-) muestran un incremento en el tiempo de inmovilidad en la prueba de suspensión la cola y en la prueba de natación forzada, acompañado por una disminución en el tiempo de acicalado en prueba de la sacarosa. Como era de esperar, la serotonina y la dopamina están disminuidos, mientras que el glutamato estaba aumentado en los ratones Nrf2 (-/-). Además, las proteínas vinculadas a la depresión como BDNF, VEGF, sinaptofisina, GFAP y GSK3ß estaban también alterados en los ratones deficientes en Nrf2, lo que indica que la neuroplasticidad y la señalización celular están alterados. Marcadores inflamatorios, tales como F4/80, Iba1, Mac-1 y COX- 2 estaban aumentados en los ratones nulos para Nrf2. Además, el tratamiento con rofecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo, previno el comportamiento depresivo de estos ratones.

    En la segunda parte de esta tesis, se describe cómo la inducción de Nrf2 por el sulforafano en un modelo de depresión inducido por inflamación mediante lipopolisacarido, produjo un efecto antidepresivo. El sulforafano administrado subcrónicamente a 1 mg/kg induce hemo oxigenasa-1 y glutamato cisteína ligasa moduladora, lo que indica que el sulforafano activa Nrf2; induce también BDNF y VEGFque podría ser potencialmente positivo en la depresión y, además, impide la inducción de iNOS y F4/80 asociadas a la administración de LPS.

    Finalmente, en el modelo de depresión inducido por ECS, el SFN administrado crónicamente a 1 mg / kg, no fue capaz de mejorar la respuesta anhedónica producida por el ECS.

    Estos resultados muestran que la inflamación crónica debida a una ablación de Nrf2 puede inducir depresión y que la activación de Nrf2 podría convertirse en una diana terapéutica para tratar la depresión. En cuanto al ECS, se deben modificar las condiciones experimentales para poder concluir con firmeza sobre el efecto del SFN.