Resumen de PD-L1 blockade: impact on regulatory T cells from HIV-infected individuals

Cristina Peligero Cruz

• español

  Una estrategia prometedora para restaurar la respuesta inmune efectora en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se basa en bloquear la vía PD-1/PD-L1. A pesar de la extensa investigación llevada a cabo en este campo, actualmente se desconocen los efectos que esta inmunoterapia puede tener en las células T reguladoras (Treg). Las células Treg desempeñan un papel clave en el control de las células efectoras; por lo tanto, cambios en la función de las células Treg influyen directamente la función efectora. En este contexto, esta tesis se centra en estudiar la expresión de las moléculas PD-1 y PD-L1 así como el impacto de bloquear PD-L1 sobre las células Treg de pacientes infectados con VIH. Hemos observado que la infección con VIH induce un aumento de las células Treg que expresan PD-1 y PD-L1. Este aumento correlaciona con la progresión de la enfermedad y disminuye con el tratamiento antirretroviral. Las células Treg de individuos virémicos presentan porcentajes de expresión de PD-1 particularmente elevados, en comparación con las células Treg de pacientes tratados con antiretrovirales, así como deficiencias en la capacidad de proliferar. Bloquear PD-L1 en cultivos de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) de individuos virémicos restaura la capacidad de proliferar de las células Treg sin alterar su capacidad supresora. Por otra parte, bloquear PD-L1 causa un incremento en la reactivación de virus en el cultivo. Este incremento de virus correlaciona con un aumento en el porcentaje de células Treg y una reducción de las proporciones de células T CD4 / Treg y células T CD8 / Treg. Por el contrario, bloquear PD-L1 en cultivos de PBMC de individuos infectados con VIH que son capaces de controlar la viremia (ya sea de forma espontánea o debido al tratamiento antirretroviral) no aumenta significativamente la proliferación de las células Treg. Sin embargo, bloquear PD-L1 sí aumenta la capacidad de proliferar de las células T CD8 específicas para VIH en todos los grupos de pacientes estudiados. En conjunto, bloquear PD-L1 aumenta diferencialmente la capacidad de proliferar de las células T reguladoras y T efectoras dependiendo de la viremia del individuo infectado con VIH, y por tanto puede influir en la ganancia neta de la función efectora. Estos resultados sugieren que bloquear PD-L1 puede favorecer a las células efectoras sobre las reguladoras en pacientes con la viremia bajo control, mientras que en pacientes virémicos, bloquear PD-L1 podría no potenciar la respuesta efectora y, además, impulsar la reactivación de virus. En conclusión, los resultados de esta tesis apoyan la lógica establecida de combinar la inmunoterapia dirigida contra PD-L1 con el tratamiento antirretroviral para restaurar las respuestas efectoras en los pacientes infectados con VIH.

• català

  Bloquejar la via PD-1/PD-L1 ha sorgit com una estratègia prometedora per a restaurar la resposta immune efectora en individus infectats amb el virus de la immunodeficiència humana (VIH). Malgrat l’extensa recerca duta a terme en aquest camp, es desconeixen els efectes que aquesta immunoteràpia pot tenir en les cèl•lules T reguladores (Treg). En la present tesi he investigat l’expressió de PD-1/PD-L1 i l'impacte de bloquejar PD-L1 en les Treg de pacients infectats amb el VIH. Hem observat que la infecció pel VIH indueix l’augment del percentatge de Treg PD-1+ i PD-L1+, i que aquest augment correlaciona amb la progressió de la malaltia. Bloquejar PD-L1 augmenta la capacitat de proliferar de les Treg d’individus virèmics i a més causa un increment en la reactivació de virus. Al contrari, bloquejar PD-L1 no augmenta significativament la proliferació de les Treg d’individus que controlen la virèmia, però augmenta la capacitat de proliferar de les cèl•lules T-CD8 en tots els grups de pacients estudiats. En conjunt, aquests resultats indiquen que la virèmia de l’individu pot influir en el guany net de la funció efectora després de bloquejar PD-L1.

• English

  Blocking the PD-1/PD-L1 pathway has emerged as a potential therapy to restore impaired immune responses in human immunodeficiency virus (HIV)-infected individuals. Most reports have studied the impact of the PD-L1 blockade on effector cells and neglected possible effects on regulatory T cells (Treg). In this thesis I investigated PD-1 and PD-L1 expression on Treg and the impact of ex vivo PD-L1 blockade on Treg from HIV-infected individuals. We observed that HIV infection led to an increase in PD-1+ and PD-L1+ Treg, which correlated with disease progression. Ex vivo PD-L1 blockade increased the proliferative capacity of Treg from viremic individuals and increased viral reactivation. In contrast, PD-L1 blockade had no significant effect on the proliferative capacity of Treg from individuals that control viremia, but increased CD8 T cell proliferation in all HIV-study groups. Taken together, this suggests that the net gain of T cell effector function after PD-L1 blockade may critically depend on the plasma viremia of the host.