Resumen de Notch ligands orchestrate the endothelial to hematopoietic transition during embryonic development in the mouse
- español
Las primeras células madre hematopoyéticas (HSCs) se detectan en estadio embrionario de ratón a días 10.5-11.5 de gestación y emergen mediante la formación de estructuras de cluster hematopoyético gracias a un proceso conocido como transición endotelio-hematopoyética (EHT). Está ampliamente descrito que diferentes vías de señalización son claves para la correcta generación de las HSCs, como la vía de Notch.
El receptor Notch1 se encuentra activo en la región de la AGM y está involucrado en activar el programa hematopoyético por medio de su interacción con el ligando Jag1 y el factor de transcripción RBP. Concretamente, está descrito que la activación de Notch1 conlleva resultados diferenciales en función del ligando activador con el que interacciona. De esta forma, la activación Jag1-Notch1 promueve el proceso de EHT para la generación de HSCs, mientras que la activación Dll4-Notch1 promueve la especificación vasculo-arterial. No obstante, los mecanismos que inducen selectivamente un destino u otro todavía no han sido descritos.
Este trabajo caracteriza en detalle el defecto hematopoyético presente en ratones mutantes para Jag1, los cuales no pueden reprimir la expresión de genes endoteliales durante el proceso de EHT ni inducir la expresión de genes hematopoyéticos, además de presentar una sobre-activación de la vía de Notch. Estos efectos se deben a la competencia entre los ligandos Jag1 y Dll4 para determinar el lindar de activación de la vía requerido para decidir entre especificación arterio-endotelial y destino hematopoyético.
- català
L’activació del receptor Notch1 comporta resultats diferencials que depenen del lligand que l’activi a un nivell superior de la via. D’aquesta manera, l’activació Jag1-Notch1 promou el procés de transició endoteli-hematopoètica per la generació de cèl•lules mare hematopoètiques, mentre que l’activació Dll4-Notch1 promou l’especificació vasculo-arterial. No obstant això, els mecanismes que indueixen selectivament un destí o altre no han estat caracteritzats. Per aquest motiu, aquesta tesi té per objectiu caracteritzar com la via de Notch dirigeix l’especificació de cèl•lules mare en la regió de l’aorta-gonada-mesonefros. En aquest treball hem caracteritzat els efectes específics activats pels lligands Jag1 i Dll4 i proposem una regulació creuada entre aquest dos lligands com a mecanisme per mitjà del qual Notch assoleix el nivell d’activació requerit per decidir entre especificació arterio-endotelial i destí hematopoètic.
- English
The activation of Notch1 receptor triggers differential outcomes depending on the upstream activating ligand. This way, Jag1-Notch1 activation promotes endothelial to hematopoietic transition process for the generation of hematopoietic stem cells, whereas Dll4-Notch1 activation promotes vasculo-arterial specification. Nevertheless, the mechanistics that selectively induce one fate or the other have not been characterized so far. Therefore, this thesis work aimed to uncover the particulars of how Notch pathway orchestrates HSC specification in the aorta-gonad-mesonephros region. We have shed light on the particular effects triggered by Jag1 and Dll4 ligands and we propose a cross-talk regulation between the two ligands as the mechanism by which Notch acquires the right signal strength and exerts the decision between arterio-endothelial and hematopoietic fate specification.
