Role of MSK1 in the response of breast cancer cells to ovarian steroid hormones
- Autores: Diana Reyes Garau
- Directores de la Tesis: Miguel Beato del Rosal (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luciano Di Croce (presid.), Eulàlia de Nadal Clanchet (secret.), Carme Caelles Franch (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El crecimiento de los tumores mamarios habitualmente depende de la acción de las hormonas ováricas estradiol y progesterona. Esta propiedad condiciona la capacidad de un tumor para responder al tratamiento con antagonistas de los receptores hormonales. No obstante, ocasionalmente el crecimiento tumoral puede volverse independiente de la acción hormonal, evidenciando la necesidad de identificar dianas moleculares corriente abajo de los receptores hormonales con el objetivo de inhibir la progresión tumoral. Con éste objetivo, en dicho proyecto se han investigado los mecanismos moleculares de señalización empleados por las hormonas esteroideas ováricas para inducir la proliferación de células de cáncer de mama.
Éste trabajo pone de manifiesto el potencial de la quinasa activada en respuesta a mitógenos y a estrés (Mitogen and Stress- activated Kinase 1) o MSK1, como diana terapéutica para el cáncer de mama.
Mediante el uso de la línea celular T47D, se muestra la capacidad de los estrógenos y el análogo de la progesterona R5020 para promover la rápida activación de MSK1, así cómo también la interacción de dicha quinasa con el correspondiente receptor hormonal (receptor de estrógenos o de progesterona).
La inhibición de la actividad de MSK1 mediante el compuesto H89, o de su expresión mediante shRNAs detiene la proliferación celular inducida por estrógenos y análogos de la progesterona sin afectar la proliferación inducida por suero fetal bovino.
La actividad de MSK1 es requerida para promover la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. En concordancia con éstos resultados, experimentos de microarrays de expresión génica han demostrado que la inhibición de MSK1 compromete la inducción hormonal de genes relevantes para la proliferación celular.
Por otra parte, experimentos de inmunoprecipitación de cromatina seguidos de secuenciación (ChIP-seq), han permitido tanto identificar regiones genómicas dónde MSK1 se une en respuesta al análogo de la progesterona R5020, cómo revelar la capacidad de MSK1 para unirse a regiones del ADN que a su vez, reclutan también el receptor de la progesterona y presentan asociada una elevada tasa de remodelamiento de nucleosomas.
Estas observaciones sugieren la participación de MSK1 en el proceso de remodelamiento de la cromatina dirigido a promover la inducción de la transcripción génica.
De manera similar a las observaciones hechas en ausencia de MSK1, la expresión de una histona H3 en la que su serina 10 ha sido sustituida por una alanina, elimina la inducción hormonal de la proliferación celular y la expresión génica de genes sensibles a la acción de la progesterona.
Finalmente, éste proyecto revela que la proliferación inducida por estrógenos y progesterona en células T47D xenoinjertadas en ratones inmunodeficientes, se encuentra inhibida en ausencia de la expresión de MSK1, sugiriendo que las anteriores observaciones no se encuentran restringidas únicamente a células en cultivo, así como también que la quinasa MSK1 juega un papel importante en la proliferación celular de tumores mamarios en un contexto fisiológico.
