Resumen de Inhibición de la actividad ATPasa del complejo SWI/SNF: cambios cromatínicos y de la expresión génica
Los complejos SWI/SNF fueron la primera maquinaria de remodelación de cromatina dependiente de ATP descubierta y están compuestos por 11-15 proteínas diferentes en mamíferos. Su actividad enzimática la llevan a cabo dos ATPasas mutuamente excluyentes, denominadas BRM (SMARCA2) y BRG1 (SMARCA4). Recientemente se ha desarrollado una nueva molécula que inhibe la actividad de BRG1 y BRM, denominada BRM014, y que, por lo tanto, inhibe a todos los complejos SWI/SNF.
Sorprendentemente, este inhibidor solo afecta la expresión de aproximadamente el 10% de los genes expresados en la línea no cancerosa de epitelio mamario de ratón NMuMG.
Hemos investigado las características estructurales y transcripcionales, así como el entorno cromatínico de los genes dependientes e independientes de SWI/SNF. Se ha mostrado que la accesibilidad del 90% de los promotores de genes activos de la línea NMuMG no se ve afectada tras el tratamiento con BRM014, mientras que aproximadamente el 56% de otros elementos regulatorios distales en cis si cambian.
Describimos que en ausencia de la actividad SWI/SNF ocurre una fuerte ocupación nucleosomal de elementos regulatorios con claras características de enhancers. En un pequeño grupo de promotores la inhibición de SWI/SNF provoca un uso alternativo de inicios de la transcripción y un aumento de la transcripción antisentido a partir de promotores. Por otro lado, nuestros datos no muestran un defecto general en la eficiencia de splicing en ausencia de de la actividad SWI/SNF. Finalmente, observamos que, BRM014 afecta el nivel basal de expresión de genes relacionados con la transición de epitelio a mesénquima (EMT) y las vías de transducción de señales RAS. Además, BRM014 afecta fuertemente la inducción dependiente de TGFβ de la EMT, proceso implicado en la formación de metástasis.
