Prevención del déficit de memoria inducido por la exposición intensiva a etanol en ratón mediante el compuesto neuroprotector 3,3’-diindolilmetano

• Autores: Nuria Morales Puerto
• Directores de la Tesis: Esther O'Shea (dir. tes.), Rebeca Vidal Casado (dir. tes.), María Dolores Gutiérrez López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Carlos Leza Cerro (presid.), Laura Orío Ortiz (secret.), Sara Palma Tortosa (voc.), Rosario Moratalla Villalba (voc.), Gonzalo Herradón Gil Gallardo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El alcohol es la droga de abuso más consumida en el mundo, implicado en un 5 % de las muertes totales a nivel global, generando un elevado coste socioeconómico y una grave amenaza para los sistemas de salud pública. El consumo binge drinking, consumo abusivo de alcohol en un periodo corto de tiempo, es el más practicado por adolescentes y jóvenes adultos, edades altamente susceptibles a los efectos perjudiciales del alcohol, que se pueden perpetuar en la edad adulta y la vejez. El etanol (EtOH) es el componente psicoactivo y causante de las alteraciones derivadas del consumo de alcohol. El cerebro es muy vulnerable a los efectos de esta droga, afectando gravemente a las funciones cognitivas, y el hipocampo, fundamental para la función de memoria, es muy sensibles al daño por EtOH. Se ha demostrado que distintos modelos de binge inducen fallos en la memoria de reconocimiento, que se encarga de la discriminación de objetos o experiencias novedosos frente a ya conocidos. El EtOH posee diversos mecanismos de daño cerebral. El EtOH modifica la actividad cinética y expresión de receptores del sistema glutamatérgico, clave para la memoria. Por otro lado, el EtOH induce la generación de especies reactivas de oxígeno, que pueden alterar la estructura celular de las neuronas y la transmisión sináptica. Se sabe que el EtOH disminuye la tasa de proliferación neuronal y afecta a la supervivencia de células de nueva generación, impactando directamente en los circuitos hipocampales. El 3,3¿-diindolilmetano (DIM) se ha estudiado ampliamente en cáncer por sus propiedades antiproliferativas y antimetastásicas. Recientemente se ha demostrado que DIM posee una naturaleza neuroprotectora en condiciones de daño cerebral. Dado que los mecanismos neuroprotectores de DIM pueden interferir con los procesos patológicos del EtOH, establecimos la hipótesis de que el tratamiento con DIM es capaz de prevenir el déficit de memoria de reconocimiento de objeto inducido por la exposición al binge de EtOH. Trabajamos con un modelo de binge de EtOH en el que los ratones son sometidos a cuatro sesiones de administración de EtOH. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con DIM previene el déficit de memoria de reconocimiento inducido por la administración de EtOH a 20 h tras la última exposición. El EtOH produce un desequilibrio en la expresión de las subunidades de receptor NMDA hipocampal, por incremento de la expresión de la subunidad GluN2A, mientras que DIM devuelve la relación entre las subunidades GluN2A/GluN2B a niveles similares al control. Además, DIM aumenta la expresión del transportador de glutamato EAAT2 en los animales expuestos a EtOH. Por último, DIM no previene el aumento de la inserción del receptor AMPA en la membrana neuronal inducido por el EtOH. El binge de EtOH inhibe la maduración de neuronas de nueva generación, efecto que no es modificado por DIM. Sin embargo, el tratamiento con DIM sí facilita la supervivencia de neuronas inmaduras que entran en ciclo de división como respuesta a las sesiones de binge, efecto no relacionado con la señalización por la vía de BDNF. Por otra parte, el binge de EtOH también induce un aumento de la microglía activada de nueva generación, proceso ante el que DIM tampoco interviene. Por último, se estudió la actividad de las metaloproteasas de matriz MMP-2 y MMP9, implicadas en degradación de la matriz extracelular. La actividad de MMP-9 sufre un aumento por la exposición a EtOH, lo cual se puede relacionar con el déficit de memoria de reconocimiento. A su vez, el tratamiento con DIM previene esta alteración. En definitiva, nuestros resultados indican que la prevención del déficit de memoria de reconocimiento producido por el consumo de EtOH que se observa tras el tratamiento con DIM se puede asociar a la modulación de los cambios inducidos por el binge de EtOH en componentes del sistema de neurotransmisión glutamatérgica y a la preservación del número de neuronas inmaduras de nueva generación

  • English

    Alcohol is the most widely consumed drug of abuse worldwide, with an estimated 5 % of all deaths globally being directly or indirectly linked to the use of this addictive substance, generating a high socioeconomic cost and posing a major threat to public health systems. Consumption profiles differ according to various aspects, such as social culture, economic status, sex and age. Binge drinking, which is defined as an abusive and excessive alcohol consumption in a short period of time, is most commonly practiced by adolescents and young adults, ages that are highly susceptible to the harmful effects of alcohol consumption. Of particular concern is the fact that the consequences induced by alcohol consumption in these early stages of life can be perpetuated into adulthood and old age...