Resumen de Implicació de la via de senyalització de la proteïna SFRP5 en la malaltia del fetge gras no alcohòlic i en la comunicació teixit adipós-fetge
- español
La proteína 5 secretada relacionada con el encrespado (SFRP5) es un antagonista de la vía de señalización no canónica de WNT, con un potencial papel protector y antiinflamatorio frente a desequilibrios metabólicos como la resistencia a la insulina. Por estas razones, podría ser que la proteína SFRP5 tenga un papel relevante en la patogenia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). En este sentido, el objetivo principal de esta tesis doctoral, es investigar el rol específico de la proteína SFRP5 y la vía no canónica de WNT en la MFGNA, concretamente en muestras de suero, hígado y tejido adiposo de mujeres con obesidad mórbida (OM) y diferentes grados de EHGNA. Los hallazgos más relevantes fueron que los niveles circulantes de SFRP5 aumentaban después de la restricción calórica en OM independientemente de si presentaban o no EHGNA. Además, también se vio que la expresión de SFRP5 hepática aumenta en los primeros estadios de la enfermedad, probablemente desempeñando un papel protector con la intención de frenar el efecto dañino de la vía no canónica de WNT; pero, en una etapa avanzada de la EHGNA, la acción de la SFRP5 parece estar desregulada, induciéndose consecuentemente WNT5A y JNK, lo que favorece la progresión de la enfermedad. Por lo que respecta al tejido adiposo, la expresión de SFRP5 parece estar inducida por la obesidad y por la progresión de la EHGNA, con un posible papel protector contra el desequilibrio metabólico; mientras que WNT en el tejido adiposo se asocia a una mayor acumulación de grasa en el hígado.
- català
La proteïna 5 secretada relacionada amb l’encrespat (SFRP5) és un antagonista de la via de senyalització no canònica de WNT, que s’ha descrit com una citoquina segregada pel teixit adipós. Evidències prèvies han suggerit el seu paper protector i antiinflamatori en front a desequilibris metabòlics com la resistència a la insulina. Tot i això, la proteïna SFRP5 s’ha estudiat majoritàriament en animal, pel que fa que es conegui ben poc del seu paper en humans. Per aquestes raons, podria ser que la proteïna SFRP5 tingui un paper rellevant en la patogènia de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA). La MFGNA és una de les malalties hepàtiques més prevalents, però manca d’un mètode diagnòstic no invasiu i d’un tractament específic, per la qual cosa és important el seu estudi a nivell molecular. En aquest sentit, l’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral, és investigar el rol específic de la proteïna SFRP5 i la via no canònica de WNT en la MFGNA. En el primer estudi es van voler analitzar, mitjançant l’assaig d'immunoabsorció associat a un enzim, els nivells circulants de SFRP5 en mostres de sèrum sanguini de dones amb pes normal (PN) i amb obesitat mòrbida (OM) que presentessin o no MFGNA. També es va voler analitzar l'expressió d’ARNm de SFRP5, membre 5a de la família WNT (WNT5A) i jun quinasa N-terminal (JNK) en biòpsies de fetge de dones amb OM i diferents graus d’afectació hepàtica per la reacció en cadena de la polimerasa quantitativa en temps real (RTqPCR). En el segon estudi, es volia analitzar l'expressió d’ARNm de SFRP5, WNT5A i el receptor activat per proliferador de peroxisomes gamma (PPAR), a través de RTqPCR, en biòpsies de teixit adipós subcutani i visceral (en anglés SAT i VAT respectivament) de dones amb PN i amb OM, amb diferents graus d’afectació hepàtica, per avaluar l’eix teixit adipós-fetge. Les troballes d’aquests estudis van ser que els nivells circulants de SFRP5 augmentaven després de la restricció calòrica en OM independentment de si presentaven o no MFGNA. A més, també es va veure que la expressió de SFRP5 hepàtica augmenta en els primers estadis de la MFGNA, probablement duent a terme un paper protector amb la intenció de frenar l’efecte danyí de la via no canònica de WNT. De totes maneres, en una etapa avançada de la MFGNA, l’acció de la SFRP5 sembla estar desregulada, induint-se en conseqüència la funció de WNT5A i JNK, el que afavoreix la progressió de la malaltia. Pel que fa al teixit adipós, l'expressió de SFRP5 en VAT i en SAT sembla estar induïda per l'obesitat i per la progressió de la MFGNA, amb un possible paper protector contra el desequilibri metabòlic. A més, l’augment de l'expressió de WNT5A en el teixit adipós de pacients amb esteatosi simple sembla estar relacionada amb l’acumulació de greix al fetge, amb la resistència a la insulina i amb la inflamació. En definitiva, la present tesi doctoral conclou que la via SFRP5/WNT5A en fetge i teixit adipós sembla tenir un paper clau en la patogènia de la MFGNA, tot i que futurs estudis són necessaris per a aclarir aquestes troballes.
- English
Spaepcerel tcelda vferi zeznle lda- rpealatotegde npiaro dteei nla 5 M (SFFGRNPA5, )a ius naqnu aen ftuatguoronsis et sotfu tdhieo sn soonn-c naencoensicaarilo Ws NpaTr as igenscallainrge cpeart hewstaoys, hwailtlha zag os. potential protective and anti-inflammatory role against metabolic imbalances such as insulin resistance. For these reasons, it could be that SFRP5 protein has a relevant role in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). In this sense, the main objective of this PhD thesis is to investigate the specific role of SFRP5 protein and the non-canonical WNT pathway in NAFLD, specifically in serum, liver and adipose tissue samples from morbidly obese (MO) women with different degrees of NAFLD. The most relevant findings were that circulating levels of SFRP5 increased after caloric restriction in MO regardless of whether they presented NAFLD. Moreover, it was also seen that hepatic SFRP5 expression increases in the early stages of the disease, probably playing a protective role with the intention of ameliorate the damaging effect of the non-canonical WNT pathway; but, at an advanced stage of NAFLD, SFRP5 action seems to be disrupted, consequently inducing WNT5A and JNK action, which triggers disease progression. Regarding adipose tissue, SFRP5 expression seems to be induced by obesity and NAFLD development, with a possible protective role against metabolic imbalance, whereas WNT in adipose tissue is associated with increased fat accumulation in the liver.
