Impact of cancer cell plasticity in skin squamous cell carcinoma progression
- Autores: Marta Lopez Cerda
- Directores de la Tesis: Purificación Muñoz Moruno (dir. tes.), Francesc Vinyals Canals (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Bruno Sainz Anding (presid.), Elisa Espinet Hernández (secret.), Juan Martin Liberal (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
El carcinoma escamoso (cSCC) es el segundo tipo de tumor más frecuente en piel. A pesar de que la mayoría de los cSCCs son tratados con éxito mediante escisión quirúrgica, en torno un 8-10% de los pacientes sufren recidivas, que están asociadas con una mayor propensión a metastatizar y escasa supervivencia. La mayoría de los cSCCs conservan características epiteliales y se consideran bien o moderadamente diferenciados (WD-SCC y MD-SCC, respectivamente). Sin embargo, algunos tumores presentan rasgos poco diferenciados (PD-SCCs y PD/S-SCCs), estando estas características asociadas a un estado avanzado con una mayor tendencia a generar recurrencias y metástasis. Actualmente no existen marcadores pronóstico de recidiva tumoral, y los criterios clínicos para determinar una progresión tumoral se basan en las características histopatológicas de los cSCCs primarios y la condición clínica de los pacientes. Los cSCCs avanzados y/o metastásicos son normalmente tratados con quimioterapia y radioterapia, con escasos beneficios clínicos. Recientemente, se ha aprobado el uso de la inmunoterapia en pacientes con cSCCs, y aunque alrededor de un 50% de los casos responden a la terapia, un elevado número de pacientes no se pueden beneficiar de esta. Esto pone de manifiesto la necesidad de identificar marcadores precisos que predigan la progresión tumoral y la generación de recidivas, además de dilucidar los mecanismos que contribuyen a la generación de tumores avanzados y a la resistencia a terapia.
Nuestros resultados previos en modelos de ratón de cSCC demostraron la progresión de los tumores epiteliales WD-SCCs a un estado intermedio MD/PD-SCC, con regiones bien y pobremente diferenciadas, que finalmente evolucionan a PD/S-SCC con características mesenquimales. Esta progresión tumoral va acompañada de una inducción del programa EMT, el cual promueve la adquisición de plasticidad en las células tumorales. De hecho, las características de las células tumorales cambian durante la progresión de los cSCCs, pasando de un fenotipo epitelial estable en los WD-SCCs a un fenotipo mesenquimal estable en los PD/S-SCC mediante la adquisición de plasticidad en las células tumorales epiteliales de los MD/PD-SCC. En esta Tesis, hemos demostrado como la aparición de células tumorales epiteliales plásticas en etapas tempranas es un factor de riesgo para la progresión de los cSCCs, ya que promueven la generación de células tumorales de tipo mesenquimal. Además, hemos evaluado mecanismos involucrados en la adquisición de esta plasticidad. Nuestros resultados mostraron que las células tumorales epiteliales plásticas presentan un fenotipo híbrido epitelial-mesenquimal, e inducen la expresión del marcador de plasticidad CD51. Ensayos de citometría de flujo e inmunohistoquímica han demostrado que la co-expresión de marcadores epiteliales y mesenquimales, así como la presencia de células epiteliales con expresión de CD51, son marcadores pronóstico de progresión tumoral y recidiva tumoral en cSCCs de pacientes.
Por otro lado, CD51 no solo es un marcador de progresión tumoral y recurrencia, sino que juega un papel en la adquisición de plasticidad. El silenciamiento de CD51 en las células tumorales epiteliales plásticas bloquea su plasticidad y reduce la generación de células tumorales mesenquimales in vivo. Asimismo, análisis de fosfoproteómica previos revelaron la inducción de la vía de IGF1R especialmente en las células tumorales epiteliales plásticas. La inhibición genética y farmacológica de esta vía en las células tumorales de los MD/PD-SCC disminuyó la presencia de células tumorales mesenquimales. A su vez, la perdida de plasticidad de las células tumorales produjo un cambio en el microambiente tumoral hacia un estado más anti-tumoral caracterizado por una mayor activación de los linfocitos T CD8+ y una reducción de las células inmunosupresoras MDSCs, linfocitos Treg y macrófagos M2. Finalmente, ensayos in vitro demuestran que TGFß es capaz de promover EMT en las células tumorales epiteliales plásticas, pero no en las células epiteliales estables; sin embargo, el bloqueo de la señalización de IGF1R y CD51 en las células tumorales epiteliales plásticas impide la inducción de EMT mediada por TGFß, confirmando la pérdida del fenotipo plástico.
Por tanto, la identificación de biomarcadores pronóstico de progresión y recidiva tumoral, y de los mecanismos implicados en la adquisición de plasticidad y en la generación de células de tipo mesenquimal altamente agresivas, permitirá la detección temprana de los pacientes de cSCC con alto riesgo de progresar y la administración de terapias dirigidas más precisas, en función de las características de las células tumorales, que bloqueen la plasticidad de las células tumorales y la progresión tumoral.
