Resumen de Localized hypermutation and hypomutation in the genomes of human somatic cells
Las células somáticas acumulan lesiones en su genoma a partir de un conjunto de procesos exógenos y endógenos. La interacción de estas lesiones y los mecanismos de reparación del ADN en cada célula dan forma al mosaicismo genético que compone un tejido adulto. Aunque estas alteraciones tienen un efecto neutro, eventualmente pueden impedir la correcta función fisiológica del tejido, causando cáncer y otras enfermedades. Comprender los mecanismos moleculares de cómo se generan y reparan estas mutaciones puede ayudar en la prevención y el tratamiento de tales enfermedades.
En esta tesis, exploramos las mutaciones somáticas desde una amplia gama de perspectivas, centrándonos en las características genómicas que modulan la velocidad a la que se acumulan. En primer lugar, estudiamos sistemáticamente el mecanismo que genera mutaciones APOBEC en muestras tumorales; describimos un nuevo mecanismo de grupos difusos y más cortos que muestran un enriquecimiento en regiones ricas en genes del genoma y que es consistente con una mutagénesis regulada por la reparación. Luego, estudiamos la acumulación de mutaciones somáticas en una amplia gama de tejidos humanos sanos y los comparamos con sus tipos de cáncer correspondientes para identificar su origen molecular. También estudiamos el papel de la metilación del ADN para la determinación de un gradiente subgénico de tasa de mutación a lo largo del gen y su interacción con otros elementos funcionales como promotores, potenciadores de la transcripción y bucles de anclaje genómico . Por último, detectamos y caracterizamos grupos de mutaciones en regiones de cromatina que interaccionan en trans, lo que sugiere un mecanismo de actuación tridimensional.
En general, esta tesis destaca la acumulación generalizada de fuentes endógenas de mutaciones de ADN en tejidos humanos y espera dilucidar los mecanismos que dan forma a su acumulación a lo largo del genoma.
