Upregulation of Sfrp1 expression causes hippocampal synaptic dysfunction and memory impairment

• Autores: Guadalupe Pereyra Gómez
• Directores de la Tesis: Paola Bovolenta Nicolao (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 136
• Títulos paralelos:
  • Niveles elevados de expresión de Sfrp1 causan disfución sináptica en el hipocampo y pérdida de memoria
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las sinapsis son compartimentos celulares altamente especializados que permiten el traspaso de información entre neuronas. La modulación de la actividad sináptica, o plasticidad sináptica, es el principal mecanismo subyacente a los procesos de aprendizaje, memoria y otras funciones cerebrales. Las alteraciones en plasticidad sináptica dan lugar a pérdida de función neuronal, y se asocian frecuentemente a distintas enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas (EN) son un grupo de patologías que comparten características comunes, como la pérdida de proteostasis, el desarrollo de una respuesta inflamatoria tóxica y disfunción sináptica. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la EN más frecuente, y afecta a un porcentaje mayor de la población a medida que aumenta la esperanza de vida. SFRP1 es una proteína pequeña, extracelular, que participa en la comunicación célula-célula mediante la modulación de la vía de Wnt y de ADAM10. Esta proteína se expresa en bajas concentraciones en el cerebro adulto, pero se han observado niveles elevados de Sfrp1 en muestras de cerebro de pacientes ancianos y de EN. El trabajo realizado en nuestro laboratorio ha demostrado que SFRP1 participa en diferentes aspectos patológicos durante la progresión de la EA, incluida la formación de placas amiloides, la activación de la microglía y las alteraciones sinápticas. En esta tesis nos preguntamos cómo los niveles elevados de proteína Sfrp1 inducen disfunción sináptica, y si esta disfunción es independiente del procesamiento anormal de APP. Para abordar estas preguntas, utilizamos un modelo de ratón transgénico en el que Sfrp1 se sobreexpresa bajo la regulación del promotor de GFAP, que está activo principalmente en astrocitos. Este modelo tiene 3 veces más cantidad de Sfrp1 en el hipocampo. Centrándonos en esta región, observamos que la sobreexpresión de Sfrp1 conduce a una disminución en la complejidad dendrítica de las neuronas granulares del hipocampo y a pérdida de espinas dendríticas. Estas alteraciones se asocian con una reducción en la potenciación a largo plazo y a alteraciones en pruebas de aprendizaje y memoria, lo que sugiere que Sfrp1 podría contribuir al declive cognitivo observado durante el envejecimiento y en diferentes EN, donde se ha descrito su acumulación. Estudios proteómicos y ultraestructurales indican que Sfrp1 altera las moléculas de adhesión de la presinapsis y postsinapsis y el ciclo de las vesículas sinápticas, dos elementos importantes de la función sináptica. Otros mecanismos no sinápticos que se encontraron alterados se relacionan con la síntesis de proteínas y la comunicación entre los astrocitos y las neuronas. En conclusión, los resultados presentados en esta tesis muestran que los niveles elevados de proteína Sfrp1 que se encuentran en el envejecimiento y en EN probablemente contribuyan a la disfunción sináptica. Por lo tanto, SFRP1 representa un objetivo terapéutico potencialmente relevante para tratar una variedad de EN

  • English

    Synapses are highly specialized neuronal compartments that enable the transmission of information between neurons. The modulation of synaptic activity, known as synaptic plasticity, is the main mechanism underlying learning processes, memory formation and other brain functions. Synaptic alterations lead to poor neuronal function and are often associated with different neurological and neurodegenerative diseases. Neurodegenerative diseases (ND) include diverse brain disorders that share common cellular hallmarks such as the loss of protein homeostasis, toxic inflammatory responses and synaptic dysfunction. Alzheimer’s Disease (AD) is the most frequent of these disorders, affecting a higher percentage of the population as life expectancy increases. SFRP1 is a small, extracellular protein involved in cell-cell communication through the modulation of Wnt signalling and ADAM10 activity. It is expressed at low concentration in the adult brain, but elevated Sfrp1 protein levels have been found in the brain of aged individuals and ND patients. Work performed in our laboratory has shown that SFRP1 participates in different pathological aspects during AD progression, including amyloid plaque formation, microglial activation and synaptic alterations. In this thesis we asked how elevated Sfrp1 protein levels induce synaptic dysfunction, and whether this dysfunction is independent of the presence of abnormal APP processing. To address these questions, we used a transgenic mouse model in which Sfrp1 is overexpressed under the regulation of the GFAP promoter, which is active mainly in astrocytes. This model has a 3-fold increase in Sfrp1 protein levels in the hippocampus. Focusing on this region, we found that Sfrp1 overexpression results in a decrease in the dendritic complexity of granular neurons and loss of dendritic spines. These alterations are associated with a reduced LTP response and a poor performance in learning and memory tests, suggesting that Sfrp1 could contribute to the cognitive decline observed during aging and different NDs, where its accumulation has been described. Proteomic and ultrastructural studies indicate that, mechanistically, Sfrp1 alters pre- and post-synaptic adhesion molecules and the vesicle cycle, two important elements of synaptic function. Additional non-synaptic mechanisms that were found altered relate to protein synthesis and astrocyte-neuron communication. In conclusion, the results presented in this thesis show that the increased Sfrp1 protein levels found in aging and neurodegenerative conditions are likely contributing to synaptic dysfunction. Thus, SFRP1 represents a potentially relevant therapeutic target to treat a variety of NDs