Antitumor studies of different diterpenoids and derivatives from Plectranthus spp.
- Autores: Eva María Domínguez Martín
- Directores de la Tesis: Patricia Dias de Mendonça Rijo (dir. tes.), Ana María Díaz Lanza (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Roser Vila Casanova (presid.), Isabel Iriepa Canalda (secret.), Ricardo Calhelha (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
El cáncer es una enfermedad multidiana y multifactorial cuyo tratamiento habitualmente se realiza empleando cirugía, quimioterapia, radioterapia, y/o fármacos biológicos, ya sea de forma simple, combinada o alterna. Sin embargo, el empleo de estas terapias lleva acarreado no solo la aparición de efectos adversos si no también, la resistencia a múltiples fármacos. Dentro de los posibles tipos de cáncer, el Glioblastoma (GB), es el tumor cerebral más común y se caracteriza por tener carácter invasivo y convertirse en resistente al tratamiento quimioterápico más habitual que se realiza con Temozolomida (TMZ). Debido a estas circunstancias, los pacientes presentan una esperanza de vida de un año y medio tras el diagnóstico y de supervivencia del 5% a 5 años.
Es por ello por lo que es necesario encontrar nuevos tratamientos para superar este problema. En este trabajo, se proporciona una amplia visión de la funcionalidad de los productos naturales como fuentes para desarrollo de nuevos fármacos, lo que incluye no solo empleo de plantas si no también el uso de compuestos derivados de animales o usados por los mismos (Zoofarmacognosia) o de compuestos derivados de otros productos naturales.
Las plantas son productoras de distintos tipos de metabolitos secundarios, como los terpenos, los cuales son sintetizados para interaccionar con su entorno, permitiéndoles, por ejemplo, defenderse de agentes externos. En la actualidad estos terpenos se están estudiando como fuentes de nuevos tratamientos antitumorales y antibacterianos frente a cepas resistentes. Las plantas del género Plectranthus (Lamiaceae) son conocidas por ser ricas en diterpenos abietano de tipo royleanona, como la 7¿-acetoxi-6ß-hidroxiroileanona (Roy), la 6ß,7ß-dihidroxiroileanona (DiRoy) y la Parviflorona D (ParvD).
El aislamiento biodirigido del extracto acetónico de ramas de la especie Plectranthus hadiensis (Forssk.) Schweinf. ex Sprenger, dio lugar a la obtención de seis fracciones. En las fracciones III y V que eran las más activas en ensayos antioxidantes y antimicrobianos, se continuó la separación hasta aislar y caracterizar estructuralmente (principalmente por técnicas espectroscópicas) los compuestos Roy y DiRoy. Estos compuestos resultaron ser los mayoritarios de acuerdo al perfil del extracto por HPLC-DAD. Al testar estos compuestos en líneas celulares de GB U87, A172, U118, U373 y H4, en el ensayo Alamar blue, Roy evidenció bajos valores de IC50. Además, el empleo del derivado sintético BODIPY-Roy demostró que el compuesto era capaz de pasar a las células, ya que se incrementaba su fluorescencia, lo que secunda los grandes efectos antiproliferativos de Roy.
Por otro lado, se presenta una amplia revisión de la fitoquímica y bioactividad de Plectranthus ecklonii Benth. La ParvD aislada y caracterizada de dicho extracto acetónico mostró una actividad antiGB mucho más pronunciada y a menores dosis que la TMZ (en las mismas líneas celulares mencionadas anteriormente, el IC50 de la ParvD fue entre 13 y 175 veces menor que el de la TMZ). El mecanismo involucrado en este efecto fue la apoptosis intrínseca de las células tumorales. En otro trabajo, se probó, además, que el compuesto aislado ParvD inhibe la tirosinasa (72.7±5.6 % inhibición enzimática), colagenasa (84.6±5.9 % inhibición enzimática) y en menor proporción la elastasa (52.8±3.8 % inhibición enzimática), lo que hace a esta planta no solo interesante para el tratamiento del GB, sino también para patologías dérmicas.
Actualmente, el estudio de la optimización de la extracción de estos compuestos bioactivos de diferentes Plectranthus, la síntesis de algunos derivados y su mecanismo de acción in vivo se está finalizando para desarrollar estos terpenos como nuevos fármacos.
En última instancia se propone una práctica educativa en la cual se sintetiza mediante mecanoquímica un derivado del antibiótico Ácido Nalidíxico (un sub-producto de la síntesis del alcaloide quinina) con mayores propiedades antibióticas que el compuesto de partida, con el objetivo de plantear, transferir e implementar nuevas prácticas docentes.
- English
Cancer is a multi-target and multifactorial disease that is usually treated using surgery, chemotherapy, radiation therapy, and/or biological drugs, either alone, in combination or alternately. However, the use of these therapies leads not only to the appearance of adverse effects but also to drug resistance. Among the possible types of cancer, Glioblastoma (GB), is the most common brain tumour and is characterized by its invasiveness and, for becoming resistant to the most common chemotherapy treatment performed with Temozolomide (TMZ).
Due to these circumstances, these patients have a life expectancy of one and a half years after diagnosis and 5% survival in 5 years. That is the reason why it is necessary to find new treatments to overcome this problem with namely new natural sources approaches.
In this project, it is given a broad vision of the functionality of natural products as sources for the development of new drugs, which includes not only the use of plants but also the use of compounds derived from or used by animals (Zoopharmacognosy) or compounds derived from other natural products. Plants produce different types of secondary metabolites, such as terpenes, which are synthesized to interact with their environment, allowing them, for example, to defend themselves from external agents.
These terpenes are currently being studied as sources of new antitumor and antibacterial treatments against resistant strains. Plants of the Plectranthus genus (Lamiaceae) are known to be rich in abietane diterpenes of the royleanone type, such as 7α-acetoxy-6βhydroxyroyleanone (Roy), 6β,7β-dihydroxyroyleanone (DiRoy) and Parviflorone D (ParvD). Bioguided isolation of acetonic extract from branches of the species P. hadiensis (Forssk.) Schweinf. ex Sprenger, resulted in the obtention of six fractions. In fractions III and V, which were the most active in antioxidant and antimicrobial assays, separation was continued until Roy and DiRoy compounds were isolated and structurally characterized with techniques such as NMR. These compounds turned out to be the major ones according to the profile of the extract by HPLC-DAD. When testing these compounds in GB cell lines U87, A172, U118, U373 and H4, Roy evidenced low IC50 values in the Alamar blue assay. In addition, the use of the probe synthetic derivative BODIPY-Roy showed that the compound was able to pass to cells, since its fluorescence was increased, which seconded the significant antiproliferative effects of Roy.
On the other hand, an extensive review of the phytochemistry and bioactivity of P. ecklonii Benth is presented. The ParvD isolated and characterized from acetonic extract showed a more pronounced antiGB activity and at lower doses than the TMZ (in the same cell lines mentioned above, the IC50 values for ParvD were between 13 and 175 times lower than the ones for TMZ). The mechanism involved in this effect was proven to be the intrinsic apoptosis in tumour cells. In another study, it was also evidenced that the isolated compound ParvD inhibits tyrosinase (72.7±5.6 % enzyme inhibition), collagenase (84.6±5.9 % enzyme inhibition) and, to a lesser extent, elastase (52.8±3.8 % enzyme inhibition), which makes this plant not only interesting for the treatment of GB, but also for dermal pathologies.
Currently, the study of the extraction optimization of these bioactive compounds from different Plectranthus spp., the synthesis of some derivatives and their mechanism of action in vivo is being concluded to develop these terpenes as new drugs. Ultimately, an educational practice is proposed in which a bioactive derivative of the antibiotic nalidixic acid (a subproduct of the synthesis of the natural alkaloid quinine) is synthesized by mechanochemistry with greater antibiotic properties than the starting compound, with the aim of proposing, transferring, and implementing new teaching practices.
- español
