Role of ADAM17 in kidney disease: a clinical and experimental approach”
- Autores: Vanesa Palau González
- Directores de la Tesis: Julio Pascual Santos (dir. tes.), María José Soler (codir. tes.), Marta Riera Oliva (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 226
- Títulos paralelos:
- Paper de l'ADAM17 en la malaltia renal: un enfocament clínic i experimental
- Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel Serón (presid.), Eva Rodríguez García (secret.), Sergi Clotet Freixas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- català
Les desintegrines i metal·loproteases (ADAMs) són una família de proteïnases que alliberen dominis proteics solubles en un procés conegut com a “shedding”. En concret, l’ADAM17 és el membre de la família millor estudiat. Aquest, es troba altament expressat en les cèl·lules dels túbuls distals i augmenta la seva expressió en totes les cèl·lules del ronyó en la malaltia renal crònica (MRC), la nefropatia diabètica (ND) i la malaltia cardiovascular (CV), entre d’altres. Basant-nos en aquests antecedents, es van dissenyar tres estudis per aquesta tesi doctoral. En primer lloc, es va analitzar l’activitat circulant dels ADAMs en plasmes humans de la cohort NEFRONA que inclou pacients amb MRC sense història prèvia de malaltia CV. Es va avaluar l’associació entre l’activitat circulant dels ADAMs i variables clíniques basals, així com amb la progressió de la funció renal i els events CV. Per altra banda, es va estudiar l’efecte en el ronyó de la deleció de l’Adam17, a nivell endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histologia, la modulació del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamació i la fibrosis en un model murí de diabetis tipus 1. Finalment, en un cultiu 3D de cèl·lules tubulars proximals humanes, en condicions d’alta glucosa, també es va abordar l’efecte de la deleció de l’Adam17. L’estudi en humans va demostrar que l’activitat circulant dels ADAMs era un potent predictor de la progressió de MRC en els homes. A més, s’associava de forma independent amb els events CV en els pacients amb MRC. En relació amb els estudis experimentals, es va veure com la deleció específica de l’eAdam17 atenuava la fibrosis i la inflamació renal, mentre que la deleció del tAdam17 disminuïa la pèrdua podocitària, atenuava el SRA i disminuïa la infiltració per macròfags així com l’acumulació de α-SMA i col·lagen en el ronyó. El cultiu in vitro 3D va reforçar els resultats obtinguts en el model de ratolí tAdam17KO on es va observar una disminució de marcadors fibròtics en els esferoides amb deleció de l’Adam17. En conclusió, la manipulació de l’Adam17 podria ser considerada com una estratègia terapèutica en el tractament de la ND. En pacients amb MRC sense events CV previs, l’activitat circulant dels ADAMs podria utilitzar-se com a biomarcador de malalties renals i cardiovasculars.
- català
Las desintegrinas y metaloproteasas (ADAMs) son una familia de proteinasas que liberan dominios proteicos solubles en un proceso conocido como “shedding”. En concreto, el ADAM17 es el miembro de la familia mejor estudiado. Éste se encuentra altamente expresado en las células de los túbulos distales y aumenta su expresión en todas las células del riñón en la enfermedad renal crónica (ERC), la nefropatía diabética (ND) y la enfermedad cardiovascular (CV), entre otras. Basándonos en estos antecedentes, se diseñaron tres estudios para esta tesis doctoral. En primer lugar, se analizó la actividad circulante de los ADAMs en plasmas humanos de la cohorte NEFRONA que incluye pacientes con ERC sin historia previa de enfermedad CV. Se evaluó la asociación entre la actividad circulante de los ADAMs y variables clínicas basales, así como la progresión de la función renal y los eventos CV. Por otro lado, se estudió el efecto en el riñón de la deleción del ADAM17 a nivel endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histología, la modulación del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamación y la fibrosis en un modelo murino de diabetes tipo 1. Finalmente, en un cultivo 3D de células tubulares proximales humanas, en condiciones de alta glucosa, también se abordó el efecto de la deleción del Adam17. El estudio en humanos demostró que la actividad circulante de los ADAMs era un potente predictor de la progresión de ERC en los hombres. Además, se asociaba de forma independiente con los eventos CV en los pacientes con ERC. En relación con los estudios experimentales, se vio como la deleción específica del eAdam17 atenuaba la fibrosis y la inflamación renal, mientras que la deleción del tAdam17 disminuía la pérdida de podocitos, atenuaba el SRA y disminuía la infiltración por macrófagos así como la acumulación de α-SMA y colágeno en el riñón. El cultivo in vitro 3D reforzó los resultados obtenidos en el modelo de ratón tAdam17KO donde se observó una disminución de marcadores fibróticos en los esferoides con deleción del Adam17. En conclusión, la manipulación del Adam17 podría ser considerada como una estrategia terapéutica en el tratamiento de la ND. En pacientes con ERC sin eventos CV previos, la actividad circulante de los ADAMs podría utilizarse como biomarcador de enfermedades renales y cardiovasculares.
- English
Disintegrins and metalloproteinases (ADAMs) are a family of proteinases that function as sheddases. Especially, ADAM17 has been the best studied family member. ADAM17 is highly expressed in renal distal tubules and is increased in the whole kidney, mainly in endothelial and proximal tubular cells, during chronic kidney disease (CKD), diabetic nephropathy (DN) and cardiovascular (CV) disease, among others. Given these premises, three studies have been proposed in this thesis. Firstly, baseline circulating ADAMs activity was analysed in human plasma samples from the NEFRONA Study, which includes CKD patients without previous history of CV disease. Baseline and prospective studies were performed to evaluate the association of circulating ADAMs activity with baseline clinical variables, and with the progression of renal function and CV outcomes. Secondly, the role of endothelial (eAdam17) and proximal tubular (tAdam17) Adam17 deletion in renal histology, modulation of the renin angiotensin system (RAS), renal inflammation and fibrosis was studied in a mouse model of type 1 Diabetes Mellitus. Thirdly, the effect of Adam17 deletion in an in vitro 3D cell culture from human proximal tubular cells under high glucose conditions was evaluated. The human study showed that circulating ADAMs activity is a powerful predictor of CKD progression in male patients. Furthermore, circulating ADAMs activity is independently associated with CV events in CKD patients. Within the experimental studies, eAdam17 deletion attenuates renal fibrosis and inflammation, whereas tAdam17 deletion decreases podocyte loss, attenuates the RAS, and decreases macrophage infiltration and α-SMA and collagen accumulation. The 3D in vitro cell culture reinforced the findings obtained in tAdam17KO mice with decreased fibrosis in the Adam17 knockout spheroids. In conclusion, the manipulation of Adam17 should be considered as a therapeutic strategy for treating DN. In CKD patients, without previous history of CV disease, circulating ADAMs activity can be useful as a biomarker of renal and CV outcomes.
- català
