Resumen de Estudio de los factores bHLH E2-2 en la represión de cadherina-E y la transición epitelio-mesénquima comparación con E47
Verónica Romina Sobrado Utrera
La pérdida de expresión de la proteína de adhesión intercelular cadherina-E es un evento esencial en el proceso de transición epitelio-mesénquima (TEM) que permite la migración celular durante el desarrollo embrionario y en la invesión de tumores de origen epitelial (carcinomas). Las células que sufren dicho proceso, pierden su polaridad y la expresión de marcadores epiteliales y adquieren marcadores de fenotipo mesenquimático y propiedades migratorias. La represión transcripcional es uno de los principapes mecanismos que conducen a la regulación negativa de la expresión de cadherina-E tanto en el desarrollo embrionario como durante la prograsión tumoral. En los últimos años, se han caracterizado diferentes represores del gen de cadherina-E e inductores de TEM, entre los que se encuentran los factores de dedos de zinc Snail1 y Snail2, los factores de dobles dedos de zinc ZEB-1 y ZEB-2, y los factores bHLH E47 y Twist. Estudios previos de nuestro laboratorio, de análisis de los perfiles de expresión génica de células MDCK con expresión estable de de los factores Snail1, Snail2 o E47, identificaron al gen E2-2 (TCF4) como una diana directa o indirecta de dichos represores de cadherina-E/inductores de TEM. Asimismo, trabajos anteriosres de nuestro grupo habían aislado a ambos productos del gen E2-2 (E2-2A y E2-2B), por su capacidad de interacción con el elemento Epal del promotor de cadherina-E de ratón. Los factores E2-2A/B son reguladores transcripcionales bHLH de clase I, implicados en diversos procesos biológicos, pero se desconoce si juegan un papel en la TEM y/o en la progresión tumoral. En esta tesis se ha analizado la posible implicación de los factores E2-2A y E2-2B en la TEM y en el proceso tumoral. Ambos productos del gen E2-2 reprimen el promotor de cad-E dependiendo de la integridad del elemento Epal y de actividad histona deacetilasa (HDAC). A su vez, la expresión estable de E2-2A/B en la línea celular MDCK induce una TEM completa, con la adquisición de una alta capacidad invasiva in vitro, aunque sin alterar las propiedades tumorigénicas de dicho sistema celular. El análisis de expresión del gen E2-2 en embriones tempranos de ratón reveló un patrón inverso al de cadherina-E, de acuerdo a su capacidad represora. Asimismo, la expresión de E2-2 está incrementada en líneas derivadas de carcinomas, invasivas y que carecen de expresión de cadherina-E. Por otra parte, el análisis comparativo de los perfiles de expresión de células MDCK-E2-2 y MDCK-E47 reveló la existencia de programas genéticos comunes y específicos para ambos tipos de factores. En conjunto, estos resultados sugieren un papel para E2-2A/B como represores adicionales de cadherina-E e inductores de TEM. Finalmente, el estudio de la acción de Snail1/2 sobre el promotor de E2-2A, y de E2-2A/B sobre los promotores de Snail1/2, indican una regulación cruzada a nivel transcripcional entre los factores E2-2A/B y Snail1/2.
